再生障碍性贫血合并乙肝病毒感染：临床特征和病毒活化预防

　　再生障碍性贫血(再障)是由于T淋巴细胞功能亢进攻击造血干/祖细胞而导致的造血功能衰竭症[1]，胎肝在人胚第6周即开始造血，至第4-5月达到高峰，并被骨髓造血逐渐替代，因此肝脏细胞与造血细胞存在着一定交叉抗原，而临床上也常发现肝炎相关性再障(hepatitis associated aplastic anemia,HAAA)，主要由血清学阴性的肝炎所致，基本发生在肝炎后肝功能恢复期，偶有报道是继发于甲、乙或丙型肝炎病毒感染之后。临床中，多数情况下是再障合并或者并发乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染，且多集中于患者临床特征描述[2,3]，未涉及再障行免疫抑制治疗(immune suppressive therapy,IST)过程中病毒激活风险评价及防治措施使用，已有的国内外再障指南亦未涉及该方面内容[4,5]。

　　1再障合并HBV感染概率

　　HBV感染定义如下：HBsAg阳性或HBe抗原阳性，或HBV DNA超过检出限，或HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，HBcAb阳性[6]。

　　随着乙型肝炎疫苗广泛接种，HBV感染显著减少，2014年中国1-29岁人群流行病学调查结果显示，1-4岁、5-14岁和15-29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%[6]。国内单中心大系列报道13年分析737例重型再障，合并HBV感染(HBVAg阳性)比率为2.8%[2]，我们中心总计3年201例再障，合并HBVAg阳性比率为5.97%(12/201)，但另外有HBVAg阴性，HBcAb阳性23.8%(48/201)[7]。再障的HBV感染率趋势是高于正常人群的。

　　2再障合并HBV感染临床特征

　　重型再障合并HBV感染的临床血常规、骨髓象和输血量，以及T淋巴细胞亚群比较未见区别[2]。

　　经比较再障有无HBV感染病例，未发现两组性别、病程以及疾病严重程度(包括中性粒细胞绝对值、血小板计数、淋巴细胞绝对值及重型/非重型比例)有差异，由非重型再障进展为重型再障比例也是相当，约35%至45%之间[7]。我们数据显示网织红细胞绝对值在HBV感染组偏低[48(3.5-119.0)×109/L vs 53(19.8-131.)×109/L,p<0.001]，临床意义仍有待评价。再障合并HBV感染组较无HBV感染组的年龄大[中位年龄32.5岁(9-80岁)vs中位年龄28.5岁(3-80岁),p=0.012]，可能与近年来在人群中，尤其新生儿广泛开展乙肝病毒疫苗接种预防HBV感染，使得年轻人群中HBV感染发生率降低[6]。

　　在HBsAg阳性和HBVAg阴性而HBcAb阳性两组之间，比较了年龄、性别、病程以及疾病严重程度，以及非重型再障进展为重型再障比例均未见差异[7]。

　　总体而言，再障合并HBV感染人群年龄偏大，可能红系造血受影响，其余临床表现方面未有特殊之处。

　　3再障合并HBV感染激活防治

　　HBV感染再激活在血液肿瘤领域，尤其在淋巴瘤、造血干细胞移植后患者中一直被关注[4，5]。然而，对于再障患者IST治疗过程中HBV的预防以及激活后处理报道甚少。

　　HBV激活危险因素与疾病种类和使用免疫抑制治疗种类相关[8];淋巴瘤患者的HBV激活风险非常高[9，10]。宿主和病毒危险因素,如高HBV DNA水平、男性、年轻患者、HBeAg(+);治疗措施危险因素，如糖皮质激素、某种抗肿瘤药物如蒽环类、环磷酰胺、长春碱类药物、利妥昔单克隆抗体，造血干细胞移植等也是HBV再激活的危险因素[11-13]。对于仅HBcAb阳性而HBsAg阴性的患者，也有报道提出在淋巴瘤患者仍有HBV再激活风险[14,15]，尤其在于使用了利妥昔单克隆抗体联合化疗的病例。这些危险因素中，糖皮质激素是ATG治疗重型再障过程中必须的，而ATG也是一种非常强力的免疫抑制剂[4,5]。环磷酰胺也间断见于再障的治疗[16]，利妥昔单克隆抗体也会用于ATG治疗失败后发现抗造血细胞自身抗体的病例[17]。

　　我们发现，12例HBsAg阳性患者中，7例患者免疫抑制剂治疗同时予以预防性抗病毒治疗，5例使用恩替卡韦，2例使用拉米夫定预防性抗病毒治疗，随访期间(中位随访时间9月)均未发现HBV再激活。另5例未预防者，IST后100%出现HBV激活。5例未预防者，IST后均出现HBV激活。对可能影响HBV激活的相关因素进行二元logistic回归分析显示，未发现病程、年龄、性别、中性粒细胞绝对值、血小板计数、网织红细胞绝对值、淋巴细胞绝对值对HBV激活有影响(P>0.05)。在HBsAg阳性未预防用药导致HBV激活，或者预防后未见激活的患者中均有患者单用CsA，或者ATG联合CsA行免疫抑制治疗，免疫抑制强度没有影响HBV的激活。

　　另外一组48例仅HBcAb阳性而HBsAg阴性的患者，也是使用了ATG或/和CsA治疗，均未见到有HBV活化。

　　HBsAg阳性且未进行预防性抗病毒治疗为独立危险因素。因此，再障免疫抑制中必须对HBsAg阳性患者进行预防。仅HBcAb阳性而HBsAg阴性患者，未见HBV活化，但鉴于淋巴瘤已有报道，仍然持续监测为佳。

　　CsA可通过影响NTCP(sodium taurocholate cotransporting polypeptide)系统抑制HBV进入肝细胞而起到抗病毒作用[18]。但我们发现3例单用CsA患者，依然出现HBV激活，因此虽有研究能够证明CsA可能具有抗病毒作用，但仍需临床资料的验证，对于CsA治疗再障合并HBsAg阳性患者，仍建议预防性抗病毒治疗。

　　4再障合并HBV感染对免疫抑制治疗的反应

　　文献报道21例重型再障合并HBV感染病例中，8例使用了抗人胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)联合环孢菌素(CsA)，5例使用高剂量静脉免疫球蛋白，骨髓的粒系、红系在治疗后6个月，网织红细胞计数、外周血中性粒细胞绝对值，需治疗后1年乃至2年才能显著恢复，恢复速度明显慢于对照组[2]。但是总体生存率并不亚于对照组，均在80%以上[2]。

　　在我们中心15例合并HBV感染重型再障，ATG+CsA治疗12例，10例有效。38例重型再障未合并HBV感染，ATG+CsA治疗22例，13例有效，两组疗效无差别(83.33%vs 59.0%,P=0.252)[7]。在非重型再障组，45例合并HBV感染者，CsA治疗42例，有效15例(35.7%);103例未合并HBV感染，单用CsA 99例，35例有效，两组疗效无差别(35.7%vs 35.3%,p>0.05)。对于可能影响疗效因素分析显示，血小板计数对结果有影响，其余病程、年龄、性别、中性粒细胞绝对值、、网织红细胞绝对值、淋巴细胞绝对值以及是否HBV感染对免疫抑制治疗效果无影响(P>0.05)。

　　既往结果显示合并HBV感染的重型再障造血恢复速度偏慢[2]，可能是限于HBV感染，未能积极使用ATG联合CsA治疗，反而较多应用了高剂量静脉丙种球蛋白，因此影响了造血恢复。

　　5HBV感染防治对再障免疫抑制治疗效果影响

　　核苷类似物(nucleoside analogues,NAs)有造血抑制作用，可能与该类药物抑制骨髓相关，具体机制尚不明了。文献有报道拉米夫定和恩替卡韦引发中性粒细胞和血小板减少[19-22]，甚至拉米夫定导致纯红再障的报道[23]，并推测可能与拉米夫定破坏红细胞生成系统有关。那么使用该类药物预防或者治疗再障患者的乙肝病毒感染，是否会影响造血恢复?

　　12例HBsAg阳性患者，7例使用NAs预防，5例患者HBV激活后，恩替卡韦对4例治疗有效(包括1例对拉米夫定耐药者)，1例有恩替卡韦耐药。12例服用抗病毒药物的再障患者中，有效率50%(SAA 3例，占25%)，结果提示NAs的使用对IST疗效没有产生不利影响。分析了合并HBV感染以及HBV激活对AA患者预后的影响，未发现对总体生存率有不良影响。患者虽然合并HBV感染，均接受积极治疗，未出现严重肝损伤及肝炎相关死亡，IST的疗效未受影响。但是那例恩替卡韦耐药的重型再障患者，因HBV始终在较高水平，仅予以了CsA治疗，尚未能够脱离输血。

　　对于恩替卡韦耐药，是否加用阿德福韦酯，或者抗乙肝高效免疫球蛋白应该是进一步的策略。

　　总之，我们发现，再障合并乙肝感染不影响疾病严重程度及转归;对于HBsAg阳性患者，免疫抑制治疗期间必须预防性抗病毒治疗;对于仅HBcAb阳性而HBsAg阴性患者，目前结果提示可不预防性抗病毒，但依然建议持续监测肝功能、乙肝两对半、HBV DNA定量;NAs在再障合并HBV感染患者的病毒激活过程中，不影响免疫抑制治疗的疗效，应积极应用NAs，保证再障患者免疫抑制剂足量和平稳，获得最佳效果。