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再生障碍性贫血临床治疗进展

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更新时间:2010年08月31日

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再生障碍性贫血(aplasticanemic,AA)为造血干细胞病是由于骨髓造血干细胞质的异常、免疫和造血微环境的异常所造成的骨髓造血功能衰竭的异质性疾病。并与化学、物理、生物因素的诱发有关。部分再障可最终演变为骨髓异常增生综合征(myelodysplasticsydrome.MDS)或阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria.PNH)。临床上,绝大多数再障属后天获得、原因不明的原发性再障。大多数再障患者表现全血细胞减少、发热、出血等症状,骨髓表现增生低下,造血细胞减少或缺失,非造血细胞增多。也有部分患者发病初期仅表现1~2系的细胞减少。按目前国内再障诊断分型标准分为重型再障(severeaplasticanemia,SAA)I型,又称AAA;非重型再障(non—severeaplasticanemia,NSAA),又称chronicAA(CAA)。其中NSAA病情加重达到SAA—I型标准时,称为SAA一Ⅱ型。本文就当前治疗进展做一综述。
1基础治疗
尽早寻找和去除病因,中断接触,恢复骨髓造血功能。血红蛋白<60g/I可以输血或成分输血。中性粒细胞 
2SAA的治疗
2.1造血干细胞移植目前临床对于SAA的造血干细胞移植主要分为人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HIA)相合同胞问的异基因骨髓移植(allo—bonemarrowtransplantatjon,Allo—BMT)、无关供者的异基因骨髓移植(matchedunrelateddonor—BMT,MUD—BMT)、外周血造血干细胞移植(peripheralbloodstemcelltransplantation,PBSCT)和脐血移植。对于SAA的一线治疗,是对有HLA相合同胞供体的年青患者,进行异基因造血干细胞移植。HLA相合同胞供者骨髓移植为目前最为理想的治疗方案,治愈率可达75~,理想的患者条件应为年龄<2O岁,无高危排斥因素(如移植前多次输血史等)。年龄>3O岁的移植效果差,适应证年龄要求为<5O岁,对于免疫抑制治疗(immunosuppressivetherapy,IsT)无效的sAA、极重型再障患者的allo—BMT年龄可放宽至5O~60岁¨2]。HLA相合无关供者骨髓移植治疗SAA的疗效较差,有效率仅3O~4O口],5年生存率约为56,但近期的报道显示,随着一些改良的预处理方案的临床应用,MUD—BMT患者的长期生存率正逐步提高n]。对无关供者的去T细胞移植在保证足够造血干细胞的数量的情况下疗效也能有所提高,并且移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)发病很轻。由于供者对骨髓干细胞移植的恐惧心理和便利性的考虑,目前约5O的SAA患者采用的是PBSCT6],欧洲BMT和国际BMT登记处比较了HIA相合同胞BMT和PBSCT治疗SAA的效果(其中BMT722例,PBSCT151例)¨7],结果显示PBSCT的造血恢复快,但急、慢性GVHD的发生率较高,2年生存率67,低于BMT的8O。也有人认为PBSCT不仅能完全替代severeaplasticanemia(BMHSCT)治疗SAA,并具有一定的优势,如骨髓、免疫功能恢复快,CD34细胞含量高等『8],对此,仍需做进一步的研究和观察。脐血移植由于来源有限、所含干细胞数量少,疗效不理想,目前主要用于较小体重的儿童,在成人患者的应用较为困难。
2.2免疫抑制治疗目前l临床对于老年患者和缺乏HLA匹供者的SAA患者采用IST。常用的有效免疫抑制剂包括抗胸腺球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(AIG)、环孢霉素A(CSA)和甲基泼尼松龙(MP)、环磷酰胺(CTX)、大剂量静注免疫球蛋白等,ATG与ALG为多克隆抗T细胞抗体,可解除活化的抑制性T细胞对BM造血细胞的抑制,并能诱导T细胞合成与释放造血因子、白介素,CSA通过抑制白介素一2(IL一2)、干扰素等负性调控因子的合成与释放,阻断免疫细胞的活化与繁殖,诱导和维持SAA缓解。单用ALG/ATG治疗SAA的有效率约45,起效时间多在用药后1~2个月。单用CSA治疗SAA的有效率约4O,血象改善至少在用药后3~9个月,部分患者需长期小剂量维持,同时CSA对5O的AIG/ATG耐药患者有效。由于ALG/ATG和CSA通过不同的机制起作用,联合应用可产生协同作用,提高疗效,降低用药剂量,减少不良反应,Marsh等多中心随机研究认为ATG和CSA联合治疗NSAA在早期病死率、血液学反应等方面优于单用CSA[。临床开展联合应用AIG/ATG、CSA强化IST,有效率达7O左右。所以,AIG/ATG+CSA是目前SAA非移植治疗的一线方案。但在疗效提高的同时,国内外报道约10的IST患者在随访7年之后演变为克隆性疾病或出现细胞遗传学异常。Brodsky等于1996年用大剂量环磷酰胺(HDCTX)治疗了24例对一般IST无效的难治性再障患者,9例(53)获得缓解,其中4例完全缓解,5例部分缓解,5例死于感染。美国NIH随后也开展了HDCTX的治疗研究,但因为HDCTX的早期感染率和病死率高而提前终止。结果提示,HDCTX可能也是一种治疗难治性再障的有效疗法。但是,由于HDCTX的毒性作用而使治疗再障的l临床风险很大,接受CTX治疗的患者往往需要强有力的支持治疗,其有效性也尚未能够最终得到明确。因此,对于是否应该推广此种疗法,目前仍然存在着一定的争议。采用大剂量免疫球蛋白(HDIG)治疗再障多与CSA和/或ATG/AIG联合应用,成人疗效不如ATG+CSA,约5O;儿童疗效可达76l。。]。但HDIG不良反应少,对于伴严重感染、肝肾功能损害的SAA患者,尤其是对病毒性肝炎相关的SAA,HDIG还有抗病毒作用,可考虑使用。总之,对于SAA宜采用多种免疫抑制剂的联合治疗。但是,无效、部分有效、疗效延迟、复发和早期死亡仍然是上述IST显著存在的问题。
2.3造血生长因子(hematopoieticgrowthfactor,HGFs)现多数主张在IST的前3个月加用HGFs,通过刺激骨髓残存造血干细胞,可以缩短造血恢复时间,减少早期感染,增强IST的作用;能发挥各系HGFs的协同作用,使患者有机会获得充分的IST。粒细胞集落刺激因子(G—CSF)还具有调节T细胞因子平衡的作用。欧洲BMT协作组以AIG+CSA+G—CSF治疗SAA患者IO0例,有效率达8O,5年生存率达98D3]。日本进行了多中ii,前瞻性治疗研究,以IST+G—CSF治疗118例AA患者,所有极重型再障患者使用G—CSF,G—CSF组的早期完全缓解率高于无G—CSF组¨1。中国协和医科大学血研所开展了不同HGFs方案+IsT治疗sAA的前瞻性随机对照研究,发现HGFs组的有效率、生存率均高于对照组,早期感染率和感染相关病死率也低于对照组;研究表明HGFs对ATG耐药的患者有效率达4ODs]。但由于单用HGFs疗效不佳,且影响下一步的治疗,目前不赞成单用HGFs。Locasciulli等¨1报道联合应用抗胸腺球蛋白、环孢霉素A和粒细胞集落刺激因子5rag/(kg·d)治疗重型再障,取得良好的疗效。他们曾将G—CSF的剂量从5mg/(kg·d)提高到10mg/(kg·d),试图使联合免疫治疗的疗效有所提高。但结果显示,增加G—CSF剂量并未能够降低早期病死率,也没有改善外周血细胞计数和患者长期存活率『l。值得注意的是,有报道认为HGFs与IST的联合使用会增加SAA患者发生克隆性疾病的几率,日本儿童再障研究组的研究者对133例AA患儿,进行有关MDS和急性白血病的研究。所有l13例患儿在被诊断患有AA时,细胞遗传学检查都正常。患儿接受抗胸腺细胞球蛋白、环孢素和达那唑(加或不加G—CSF)治疗。1l3例患儿中的l2例于诊断AA后9~81个月发生了MDS,累计发病率为(13.7±3.9)。当其中12例患儿被诊断患MDS时,细胞遗传学检查发生了异常改变如7号染色体单体(6例)、7单体/2l三体(1例)、11三体(1例)、染色体(基因)缺失和(基因)插入等。
3NSAA的治疗
对于NSAA,多应用较为缓和的促进造血的治疗方案,如雄激素和支持治疗,也适用给予CSA、生长因子的治疗。但是,这些治疗可能仅仅改善全血细胞减少的程度,但并不影响造血祖细胞的恢复。
3.1雄性激素治疗慢性(非重型)AA,雄性激素仍为一线药物,可促使肾脏产生促红细胞生成素(Epo),使干细胞自G。期进入Epo反应期而恢复造血。以康力龙最为常用,多与其他药物联合应用如血宝、再障生血片、复方皂矾丸、环孢素A等。有效率达8O左右,也可加用造血细胞生长因子以提高疗效
3.2兴奋神经药物一叶秋碱、硝酸士的宁通过兴奋自主神经系统,改善造血微环境,刺激和滋养残存的造血细胞,莨菪碱类药物有类似作用,均用于NSAA。
3.3正性造血生长因子HGFs可用于AA的辅助治疗,对于HGFs治疗有反应的AA患者,可以提高粒细胞水平,有利于预防感染,减少感染相关死亡,改善预后。但多数学者认为对于AA的治疗,单用HGFs是无效的。
3.4IST对于非重型再障是否需要接受IST,争论较多。有学者认为,对于轻度AA患者的治疗,如不依赖输血和血小板维持生理功能,继续临床观察;如依赖输血和血小板,则给予ATG/ALG联合CSA治疗。有文献报道,慢性再障患者可能对轻微的IST就有反应。而NSAA有>50的患者可能在疾病的演变过程中进展为SAA一Ⅱ型,提示IST在NSAA中的应用有一定的意义。国内涂传清等以CSA联合司坦唑醇治疗NSAA62例,同时检测治疗前T细胞亚群的改变,结果显示,总有效率达80.6,治疗前患者CD4/CD8~1者疗效明显优于CD4/CD8>1者,提示CD4/CD8比值可作为联合用药的一个指标。陈协群等以相同的方法治疗了14例AA病例,其中4例为NSAA。结果发现4例NSAA患者,经CSA与康力龙联合治疗后,其血红蛋白、白细胞、血小板均有明显上升,提示联用免疫抑制剂较单用雄性激素更有益于部分NSAA的白细胞和血小板的恢复。大量的文献报道证实,雄性激素与CSA联合应用治疗NSAA能显著提高疗效达8O,大于两药单用的疗效,同时可提高CSA的血药浓度,加强免疫治疗效果。根据目前国内的治疗经验,笔者认为,对于部分常规方法疗效不好的NSAA,可以根据T细胞亚群等免疫指标的检测结果,积极采用以CSA为主的IST治疗,也可以选择应用大剂量免疫球蛋白、甲基泼尼松龙。ATG/AIG治疗中会引起血小板及中性粒细胞减少,血小板输注需求量增加,易发严重感染,所以支持疗法是ATG/AIG治疗过程中不可忽视的重要环节,否则会增加治疗过程中的病死率。在支持治疗条件较好的医院,也可以选择应用ATG/ALG治疗NSAA,无条件的基层医院似乎选择CSA更妥当。由于HDCTX的早期毒性作用较大,用于NSAA的治疗应慎重。
再障的治疗是一个综合、期的治疗过程,经过合理的治疗,大多数患者可以达到相对平稳的疗效或缓解,少数可治愈,但仍有复发可能,停药时应逐渐进行,完全停药后最好定期随访。目前对于SAA以IST,ATG,CSA合用为标准方案,有条件可作造血干细胞移植;NSAA以雄性激素为基础,联合CSA、中药。不主张作造血干细胞移植;造血生长因子可用于AA的辅助治疗。

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