CD38单抗四药联合诱导助力深度缓解,引领NDMM一线治疗新格局


作者:佚名 日期:2024年05月12日 来源:互联网 浏览:

多发性骨髓瘤(MM)目前仍不可治愈,硼替佐米/来那度胺/地塞米松(VRd)是新诊断MM(NDMM)患者的一线标准治疗方案,但越来越多的研究证实其生存获益有限。随着新药的发展,特别是CD38单抗的出现,MM患者生存期得以延长。为了进一步提高患者获益,基于CD38单抗的多药联合方案也在不断探索中。本文将探讨CD38单抗四药联合方案在NDMM中的疗效,并特邀中山大学肿瘤防治中心夏忠军教授进行点评,具体内容如下。


SWOG S0777研究显示MM患者生存获益局限,经典一线VRd方案有待优化


众所周知,26S蛋白酶体在MM发病和增殖中起关键作用,蛋白酶体抑制剂的发现和应用使MM治疗取得了快速进展,其已成为MM治疗的基石药物1。SWOG S0777临床试验通过对比VRd和Rd疗效奠定了VRd的一线治疗地位,且获得NCCN指南1类推荐。


SWOG S0777研究2纳入了525例不适合移植(TIE)NDMM患者,以1∶1随机分到VRd组(N=264)和Rd组(N=261)。VRd组共治疗8个疗程,Rd组共治疗6个疗程。主要研究终点是无进展生存期(PFS)。


结果显示,中位随访84个月,相较于Rd方案,接受VRd方案的患者PFS更长(41个月 vs 29个月,P=0.003),CR率更高(24.2% vs 12.1%)。尽管如此,一线接受VRd方案的患者中仍有75.8%未获得CR,中位PFS仅为41个月,NDMM的治疗仍存在高度未满足需求。因此,亟待探索基于新型药物提升疗效的联合诱导治疗方案。


Isatuximab四药联合方案助力深度缓解,高危NDMM患者亦可获益


得益于新药的不断涌现,MM进入免疫治疗时代,新型CD38单抗Isatuximab的出现,为NDMM患者带来了新的治疗选择,基于Isatuximab的四药联合方案也在逐步探索中。


GMMG-HD7研究3评估了Isa-VRd和VRd方案在适合移植(TE)NDMM患者中的疗效。该研究纳入662例患者,1:1随机分配到Isa-VRd组和VRd组,进行诱导治疗和维持治疗3年或直至疾病进展。其第一个主要终点为诱导治疗后的微小残留病灶(MRD)阴性率。结果显示,相较于VRd组,Isa-VRd组MRD阴性率(50.1% vs 35.6%)、≥非常好的部分缓解(VGPR)率(77.3% vs 60.5%)和≥PR率(90% vs 83.6%)均显著提高。此外,GMMG-HD7探索性分析显示3-4,Isa-VRd在不同亚组患者中均观察到MRD获益(图1),其中在细胞遗传学高危患者中,Isa-VRd组和VRd组MRD阴性率分别为50.4%和37.4%(P=0.03;图2)。


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 图1. Isa-VRd在不同亚组患者中的MRD获益


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图2. Isa-VRd在细胞遗传学高危/超高危患者中的MRD阴性率


Isa-VRd方案在高危TE NDMM中表现出良好疗效,对此还有多中心2期GMMG-CONCEPT研究5探索了Isa-KRd治疗高危NDMM患者的疗效。研究纳入125例高危NDMM患者,包括99例(≤70岁)TE NDMM患者和26例(>70岁)TIE NDMM患者,进行Isa-KRd诱导、巩固治疗和Isa-KR维持治疗。其中高危定义为ISS II/III期合并≥1种以下情况:del(17p),t(4;14),t(14;16)和/或amp1q21。主要研究终点为MRD阴性率,次要终点为PFS。


结果显示,对于高危NDMM,无论是TE或是TIE NDMM患者,Isa-KRd联合方案均可带来更深缓解(图3)。巩固治疗结束时TE和TIE NDMM患者MRD阴性率分别为67.7%和54.2%,在任何时间点评估的MRD阴性率分别为81.8%和69.2%,12个月持续MRD阴性率分别为62.6%和46.2%。


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 图3. Isa-KRd在高危TE/TIE NDMM患者中的缓解率


中位随访44个月(TE NDMM)和33个月(TIE NDMM)后,两组均未达到中位PFS(图4),3年PFS率分别为68.9%和58.4%。


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图4. TE NDMM和TIE NDMM患者PFS曲线


上述研究结果表明,基于Isatuximab的四药联合方案在标危和高危NDMM患者中均显示出良好疗效,可提升患者缓解深度,带来更长的生存期。


四药联合相关探索从未停止,CD38单抗开创NDMM治疗新格局


在NDMM患者中,除前述以Isatuximab为基础的四药联合方案相关研究成果,仍有多项大型临床试验正在进行。III期IMROZ研究6旨在评估Isa-VRd方案在TIE NDMM患者中的疗效和安全性。入组患者按3:2分别接受Isa-VRd/VRd方案诱导治疗4疗程(6周为1个疗程),后续进行Isa-Rd/Rd持续治疗直至疾病进展、不可耐受的毒性。主要研究终点是PFS,结果尚未完善,期待临床数据及早出炉。


CD38单抗的问世改变了MM的治疗决策。目前,临床研究热度较高的CD38单抗除了Isatuximab,还有达雷妥尤单抗(Dara)。GRIFFIN研究7和PERSEUS研究8均证实一线VRd方案基础上加用Dara的四药联合方案与VRd单独治疗相比具有更优的临床获益,可降低患者疾病进展或死亡风险。


总之,CD38单抗四药联合方案有望助力更多MM患者获益,众多临床试验数据结果为其临床应用提供了重要支持,并为未来探索CD38单抗与其他药物联合使用的可能性提供了更多方向。


专家点评


夏忠军教授:近年来,MM治疗选择随药物的增多而不断丰富,治疗策略也发生了较大变化,特别是对于NDMM患者,最新研究数据表明标准VRd方案生存获益有限,且面临多线复发的难题,多项临床试验证实三联方案联合新型CD38单抗可使患者获得长期生存的希望,助力实现早期深度缓解,进一步提高PFS。II期SKylaRK研究9评估了Isa-KRd作为诱导治疗在全风险TE NDMM患者中的疗效。结果显示,中位随访26个月时,在接受4个周期Isa-KRd的45例缓解可评估患者中,总缓解率达100%,≥VGPR率为87%,36%患者获得CR,在MRD可评估患者中,43%达到MRD阴性。CD38单抗研发赛道风起云涌,各类药物与联合疗法研发热潮不退,MM患者有望迎来治愈的曙光。


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