造血干细胞移植是目前治疗恶性血液疾病和各种非恶性血液疾病的重要手段。然而，慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是造血干细胞移植后的严重并发症，在儿童和青少年移植患者中的发病率达到6%-65%1，可能导致患者呼吸功能减弱及关节僵硬，已成为影响患者移植后发病和死亡的主要原因1。甲磺酸贝舒地尔作为一种口服选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)抑制剂，能在12岁及以上cGVHD患者中发挥显著的抗炎和抗纤维化作用，从而改善患者呼吸功能，并提高关节活动度，有望为更多cGVHD患者带来治疗希望。
2024年4月17日，第50届欧洲血液与骨髓移植学会(EBMT)年会在英国顺利闭幕。此次盛会吸引全球专家共聚一堂，共同研讨血液领域的前沿治疗策略，为推动血液疾病的治疗与研究做出了积极贡献。医脉通特邀吉林大学第一医院高素君教授、成都京东方医院刘芳教授，结合上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院王智教授分享的临床病例，分析甲磺酸贝舒地尔在cGVHD患者治疗中的应用现状及未来发展趋势，以期为临床实践提供参考。
病例摘要-甲磺酸贝舒地尔雪中送炭，为重症多线难治性cGVHD患者燃起希望
本届会议中，一项来自波兰的病例报告证实，甲磺酸贝舒地尔能明显改善重症多线难治性cGVHD患者的呼吸功能，并有效缓解其皮肤和关节症状，具体如下。
01基本信息
男性患者，16岁。
02既往史
该患者因骨髓增生异常综合征，接受了来自配型全相合的非血缘供者异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)。
03治疗经过
allo-HSCT第44天：该患者确诊为皮肤急性移植物抗宿主病(aGVHD)，遂接受糖皮质激素治疗。
allo-HSCT第98天：该患者出现消化道aGVHD。甲泼尼龙和布地奈德治疗无效。
allo-HSCT第105天：该患者开始接受体外光化学疗法治疗。8个周期后，aGVHD症状逐渐缓解。
allo-HSCT第8个月：该患者GVHD病情加重。加用芦可替尼后，其肝脏GVHD症状缓解，皮肤斑疹减轻，但出现多发性硬化性斑块。
allo-HSCT第13个月：该患者关节挛缩，利妥昔单抗治疗无效。经肺功能检查和胸部CT诊断为肺部GVHD。采用甲氨蝶呤与糖皮质激素联合治疗，并提高芦可替尼剂量。患者并发严重感染，肺部cGVHD和皮肤病变加剧。经伊马替尼联合吗替麦考酚酯(MMF)治疗6周后，因胃肠道出血停用MMF，增加甲泼尼龙剂量。伊马替尼治疗3个月后，患者肺功能趋于稳定。
allo-HSCT第25个月：该患者突发呼吸功能恶化-出现呼吸困难和行走时血氧饱和度降低。因此，临床进一步增加甲泼尼龙的剂量，并开始使用甲磺酸贝舒地尔200
mg/天。
甲磺酸贝舒地尔治疗前：该患者cGVHD症状已经较为严重，其肺部评分为3分，皮肤评分为3分，关节和筋膜评分为3分，眼部评分为1分，口腔评分为1分。
甲磺酸贝舒地尔治疗5周后：该患者的呼吸功能明显改善-可短距离行走。此后，该患者的皮肤和关节症状逐步缓解。
甲磺酸贝舒地尔治疗12个月后：该患者获得部分缓解(PR)，体力活动有所改善，皮肤评分为2分，关节和筋膜评分为1-2分，眼部评分为1分，口腔评分为0分。甲磺酸贝舒地尔治疗期间未见药物毒性反应。同时，患者的骨髓增生异常综合征始终保持完全缓解(CR)2，充分证明甲磺酸贝舒地尔治疗并未导致原有疾病的复发。
04病例小结
糖皮质激素难治性cGVHD是异基因造血干细胞移植后的一种严重并发症，对患者的生命安全构成严重威胁。经过甲磺酸贝舒地尔的治疗，cGVHD患者的全身严重纤维化症状得到缓解，呼吸功能得到改善，关节活动度也有显著提升。结果表明，甲磺酸贝舒地尔在治疗重症多线难治性cGVHD患者方面具有卓越疗效，并且安全性良好。
病例分享-甲磺酸贝舒地尔力挽狂澜，为多器官纤维化cGVHD患者带来曙光
不仅如此，上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院王智教授分享的一则临床案例证实，甲磺酸贝舒地尔在改善cGVHD患者呼吸功能及关节活动度等方面具有显著疗效，详细如下。
01基本信息
男性患者，12岁。
02既往史
2017年12月，该患者因慢性活动性EB病毒感染(CAEBV)，接受来自配型全相合的非血缘供者异基因造血干细胞移植。受者血型为AB+，供者血型为O+。在造血干细胞移植前，临床对其应用依托泊苷/阿糖胞苷/全身照射/白消安/环磷酰胺+氟达拉滨进行预处理。移植后，应用抗胸腺细胞球蛋白+环孢素A+MMF预防移植物抗宿主病(GVHD)。
2020年8月，该患者诊断为cGVHD，累及皮肤、关节、肝脏(肝酶升高)和肺部。随后行多线系统性治疗，应用包括间充质干细胞、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、脐血Treg细胞输注、环磷酰胺、巴利昔单抗和环孢素等进行治疗，但疗效不明显。
海南首次入院时，按照美国国立卫生研究院(NIH)标准对该患者的受累器官进行评分(图1)。
图1.患者的受累器官评分
03治疗经过
2023年8月，该患者开始接受甲磺酸贝舒地尔200mg
每日一次(qd)治疗，并联合糖皮质激素、环孢素A、芦可替尼以及MMF治疗。治疗过程中，糖皮质激素剂量逐步减少。在接受甲磺酸贝舒地尔治疗后，患者症状明显改善。
04疗效评估(NIH标准)
该患者治疗6周起效。治疗6个月后，胃肠道达到CR，口腔、眼部、肺达到PR。皮肤、食管、肝和关节达到病变稳定(SD)，整体疗效达到PR(-5分)。关节被动活动度(p-ROM)从8分提升至11分。
专家点评-甲磺酸贝舒地尔大有可为，治疗cGVHD患者前景可期
高素君教授：cGVHD是造血干细胞移植后的主要并发症，可累及多个组织器官，导致器官组织炎症及纤维化。尤其是肺纤维化、关节僵硬、活动受限，可导致患者残疾。对于我国血液病儿童和青少年患者群体而言，cGVHD纤维化引发的关节症状将严重降低患者的生活质量，甚至影响其生长发育，给患者及其家庭带来沉重的经济负担和心理压力。
一旦患者出现cGVHD症状，临床应迅速采取甲磺酸贝舒地尔等有效药物进行治疗，以缓解肺部、关节等组织器官的纤维化症状。这不仅有助于恢复呼吸功能和关节活动能力，还能显著减轻cGVHD带来的疾病负担，提高患者生活质量，以及降低致残风险。我们期待在血液学领域涌现出更多高效且安全的治疗策略，为cGVHD的二线治疗领域注入新的希望与活力。
刘芳教授：随着现代医学的迅猛发展，造血干细胞移植技术在血液病治疗领域的关键作用日益显现，已成为众多血液病患者恢复健康的重要途径。然而，造血干细胞移植后患者往往出现cGVHD，这是一个严重的问题。目前，临床认为cGVHD的发生与移植类型、供受者HLA匹配程度、患者年龄及一般状况等多重因素相关，可影响患者的皮肤、口腔、眼、胃肠道、肝脏、肺部、关节和筋膜等多个器官组织3，对患者的日常活动和器官发育产生严重影响。
在此病例中，cGVHD患者的生活质量受到关节、呼吸、皮肤等多个受累器官症状的显著影响。若无法得到有效治疗，cGVHD引发的炎症和纤维化症状可能对患者的日常活动和关节发育造成不可逆的损害。然而，甲磺酸贝舒地尔的卓越疗效显著抑制了患者器官纤维化的进程，缓解了患者关节、胃肠道、口腔、眼部、肺部等多个受累器官的疾病症状，帮助患者恢复了一定程度的关节活动度，从而提高了患者的生活质量，也减轻了患者及其家庭承受的cGVHD疾病负担。同时，甲磺酸贝舒地尔展现了良好的安全性。我们也期待甲磺酸贝舒地尔能为更多的cGVHD患者带来显著的治疗获益，为cGVHD患者带来更为乐观的治疗前景。