霍奇金淋巴瘤(HL)是一种罕见的淋巴瘤，具有独特的组织学、免疫表型和临床特征，其中经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)，占霍奇金淋巴瘤病例的大多数。从HL被发现到近年来治疗领域的进展，离不开研究者们的深入探索，本文将结合相关文献，介绍cHL的发现及探索历程，带您走进HL的“前世今生”。

cHL的发现与命名[1]

霍奇金淋巴瘤的发现和命名与一位叫托马斯·霍奇金的医生有关。霍奇金于1798年出生在英国本顿维尔，从1817年到1823年，他经过不断学习，最终在爱丁堡获得了医学学位。1826年，霍奇金被任命为伦敦盖伊医院医学院的第一个病理解剖学讲师和博物馆馆长。1832年，霍奇金发表了《关于吸收性腺体和脾脏的一些病态表现》的文章。在报告中，他描述了7例淋巴结和脾脏肿大，但没有炎症或其他显著病理表现患者的临床病史和尸检结果。霍奇金认识到一些患者同时存在结核病，但淋巴结的硬度和大小和结核是不相关的。因此，霍奇金大致识别出了这种疾病。他指出，该疾病可以有序地扩散到相邻的淋巴结组，脾脏受累是疾病的晚期表现。

图1 对淋巴瘤的第一个描述

另一位著名的盖伊医院医生塞缪尔·威尔克斯医生在1856年发表了一篇关于“幼虫病”(淀粉样变性)的论文，在这篇论文中，他在不知情时重新描述了霍奇金的一些原始病例。直到他在1838年发现理查德·布莱特的引用，他才知道霍奇金对淋巴结和脾脏的研究。1865年，威尔克斯写了一篇更详细的论文，并首次使用了名字“霍奇金氏病”，由此霍奇金淋巴瘤被正式命名。

图2 第一次使用“HL”命名

cHL治疗的发展历程

cHL的治疗进展[2]

cHL是一种可被治愈的疾病，治疗方案取决于患者分期、临床预后因素和合并症，近年来随着治疗药物不断推陈出新，cHL的治疗方案也不断更新。目前早期疾病的标准治疗方法是化疗±受累野照射(IFRT)。在早期(I-IIA)cHL患者中，最常用的一线化疗方案是ABVD的联合治疗。在晚期(IIB-IV)患者中，MOPP方案最初用于放疗后进展的患者，20年总生存(OS)率为48%，但出于安全性考虑，目前晚期HL患者最常用的治疗方法为疗效优、毒性小的ABVD方案。此外，GHSG HD18试验开发了一种针对晚期疾病的强化方案BEACOPP，与ABVD相比，BEACOPP显示出更高的应答率和无进展生存期(PFS)，但严重的不良事件在BEACOPP组中比在ABVD组中更常见。CSCO淋巴瘤诊疗指南(2023版)已将ABVD、BEACOPP方案均列为cHL患者的治疗推荐。

*ABVD：阿霉素、博来霉素、长春新碱和达卡巴嗪;MOPP方案：氮芥、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松;BEACOPP：博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼及泼尼松。

随着新药的出现，在标准化疗方案的基础上加用新药，如维布妥昔单抗(BV)和PD-1抑制剂，为HL患者带来了更多的治疗选择。BV是靶向cHL细胞表面表达CD30的抗体-药物偶联物，可与标准方案联合使用。BV与肿瘤细胞膜上CD30的结合触发一系列事件，可导致表达CD30的细胞凋亡。PD-1抑制剂则利用了cHL中的程序性死亡受体-1配体(PD-L1)杀伤肿瘤细胞。

BV在cHL患者中的疗效

BV作为新型靶向CD30的抗体-药物偶联物，因其特殊的药物机制表现出显著的疗效和安全性。CD30是一种跨膜糖蛋白受体，与肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族成员具有同源性序列，在许多淋巴瘤中均有不同程度的表达，是cHL的标志之一。BV是一种抗CD30抗体偶联于强效抗微管药物单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，具有高效肿瘤杀伤活性。

BV联合化疗作为R/R cHL患者的挽救治疗表现优异

一项2022年公布的Ⅱ期研究显示，R/R cHL患者接受BV联合异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷(ICE)方案作为二线挽救治疗获得了较理想的疗效，26例患者经2个周期治疗后即达到完全代谢缓解(CMR)，37例(88%)患者接受移植。中位随访38个月后，总体患者的3年PFS和OS率分别为64.3%和100%[3]。

BV联合其他化疗方案也表现优异，在一项Ⅱ期研究中纳入55例R/R cHL患者，接受中位2个周期的BV+苯达莫司汀治疗后，客观缓解率(ORR)达92.5%，完全缓解(CR)率达73.6%。随后40例患者接受自体造血干细胞移植(ASCT)，ASCT或完成联合治疗后(如果不进行ASCT)，患者可以接受长达16个周期的BV单药治疗。中位随访20.9个月后，总人群和接受移植患者的2年PFS率分别为62.6%和69.8%[4]。

含BV的减毒方案桥接ASCT也具有前景

BV联合免疫检查点抑制剂是一种有前景的治疗方法。BV+纳武利尤单抗作为首次挽救治疗疗效持久，有助于R/R cHL患者顺利桥接ASCT。结果显示，中位随访34.3个月时，91例R/R cHL患者的ORR为85%，CR率为67%，3年PFS率和OS率分别为77%和91%[5]。

BV联合化疗为不适合移植R/R cHL患者带来高缓解

在一项多中心回顾性研究中，共纳入9例不适合移植R/R cHL患者，结果显示BV联合苯达莫司汀化疗方案可带来高达100%的ORR，其中CR率可达77.7%，并且实现CR有望获得更多PFS获益[6]。

俞文娟教授述评

cHL的发现、命名离不开临床研究者们的潜心研究，秉承着前辈们的深入钻研探索精神，近年来cHL的治疗获得了诸多进展。从化疗到高剂量化疗，再到单克隆抗体等新药、新方案的出现，cHL的治疗模式发生了巨大转变。

以靶向CD30的抗体-药物偶联物BV为例，西班牙淋巴瘤组(GELTAMO)进行了一项针对R/R cHL患者的多中心I/II期临床研究，共66例患者接受剂量递增BV联合ESHAP方案治疗，ORR为91%，CR率为70%，30个月OS率和PFS率分别为91%和71%[7]。既往多项研究显示，无论是BV单药或联合其他药物在R/R cHL患者中具有良好的疗效和安全性。目前BV已经在我国被批准用于成年CD30阳性淋巴瘤患者*，包括R/R cHL、R/R系统性间变性大细胞淋巴瘤等患者，期待未来更多患者可从BV等新药、新方案中获益。