巨细胞病毒(CMV)感染是造血干细胞移植(HSCT)后的常见并发症,会影响患者的免疫功能,增加细菌、真菌等病原菌感染风险,以及移植物抗宿主病(GVHD)和骨髓衰竭的发生风险[1]。近年来,由于对HSCT后患者预防性使用抗病毒药物,其CMV感染发生率有所下降。然而,难治性/耐药性(R/R)CMV感染仍严重影响HSCT患者的预后[1]。在此,我们对HSCT后CMV感染的现状及治疗进展进行探索分析。
HSCT后CMV感染的流行病学及疾病负担
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后CMV感染的发生率在不同的移植方式中有所不同,在亲缘全相合(MRD)移植中为11.2-25.7%,在非亲缘全相合(URD)移植中为19.2-37.3%,在脐带血移植(CBT)中为27.3-69.2%,在单倍体相合移植中为59.5-81%[2]。年龄≥40岁、CMV
IgG阳性、非同胞相合移植、GVHD预防方案、发生Ⅱ度以上急性GVHD及应用大剂量糖皮质激素等多因素造成了allo-HSCT后CMV感染高发。在抗病毒药物的广泛应用下,仍有患者在合理的抗病毒治疗2周后CMV病毒载量维持不变或上升,这部分难治性CMV感染发生率为24-39%[2]。一项回顾性研究分析了289例中国HSCT受者资料,结果发现50.5%移植受者发生难治性或复发性CMV感染[3]。部分患者在治疗过程中可能会出现特定的基因突变导致的CMV耐药,其发生率为1.7%-14.5%[2],如单倍体相合移植中耐药性CMV感染发生率为9.8%[4]。
移植后难治性CMV感染导致患者的预后更差,增加CMV病的发生率。北京一项回顾性巢式病例对照研究[5]纳入113例发生CMV病的患者,并与339例无CMV病的HSCT患者进行比较,结果显示,在CMV病患者中,移植后100天内发生难治性CMV感染的患者比例为69.5%,显著高于对照组(39.7%,p<0.001);与对照组相比,CMV病患者移植后1年的非复发死亡率显著更高(34.9%
vs 10.5%,p<0.001)。
HSCT后CMV感染的治疗
1.治疗现状:传统抗病毒药物使用受限
HSCT后CMV感染的管理策略主要包括预防和抢先治疗。CMV
IgG阳性患者在诊断CMV病毒血症前应用抗CMV药物以防止CMV激活。更昔洛韦曾被用于移植后CMV预防,但存在严重骨髓抑制。目前有研究显示,移植后28天内开始使用来特莫韦进行预防,并持续至移植后100天,能有效减少CMV激活,但在中国人群的应用还需进一步的研究[6]。
在抢先治疗方面,更昔洛韦、膦甲酸钠、缬更昔洛韦均为常用的治疗方案[6],但疗效均受到一定的治疗限制性毒性、耐药性等问题的限制。其中更昔洛韦最常见的不良反应为骨髓抑制,可导致中性粒细胞和血小板显著减少[7]。膦甲酸钠虽然无明显骨髓抑制毒性,却仍有7-23%的患者出现肾毒性[8]。
难治性CMV感染可选择既往未使用过的抗CMV药物或联合方案,但由于抗病毒药物方案有限,而且往往伴有严重的副作用,因此有非常大的未满足临床需求[9]。2023年EBMT大会上发布的一项跨国回顾性研究发现,在现有抗CMV药物治疗下,35.2%的HSCT患者CMV感染复发;另外,42%的难治/耐药CMV感染患者无法实现病毒血症清除,并存在骨髓抑制和死亡等不良结局风险[10]。临床迫切需要一种既能达到并维持CMV血症清除,又能改善安全性的治疗方法。
2.治疗进展:新型抗CMV治疗方案不断问世
随着对CMV感染发生机制研究的深入,近年来涌现了诸多新型抗CMV治疗方案,如Maribavir、Brincidofovir及CMV特异性T细胞(CMV-CTL)治疗。
Maribavir是一种新的苯并咪唑核糖苷类药物,属于UL97蛋白激酶抑制剂,通过抑制UL97蛋白激酶及其天然底物从而抑制CMV
DNA复制、衣壳化和核逃逸,具有多模式抗CMV活性,包括对更昔洛韦或膦甲酸钠耐药的CMV。最近的一项比较Maribavir与常规抗病毒药物(更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦)的3期SOLSTICE试验[11]中,352例移植后R/R
CMV感染患者入组,其中235例患者接受了Maribavir治疗。到第8周,Maribavir组实现血浆CMV
清除的患者比例明显高于常规抗病毒治疗组(55.7% vs
23.9%,p<0.001)。在安全性方面,Maribavir组患者较缬/更昔洛韦组患者中性粒细胞减少症发生率更低(1.7% vs
25%),较膦甲酸钠组患者其急性肾损伤发生率更低(1.7% vs. 19%)。为进一步分析Maribavir在R/R
CMV感染患者中的长期安全性,一项回顾性病历审查研究[12]提取SOLSTICE研究Maribavir组中109例患者的病历资料(SOT,68例;HCT,41例)进行分析。结果显示,52周时,患者总死亡率为15.6%(SOT,3例;HCT,14例),低于既往报道的使用常规疗法治疗R/R
CMV的类似人群;另外,在病历审查期间,未发生新的移植物丢失事件。《2023中国临床肿瘤学会(CSCO)造血干细胞移植治疗血液系统疾病指南》[13]推荐CMV感染/激活的二线抢先治疗使用Maribavir(Ⅲ级推荐,3类),并且推荐CMV耐药使用Maribavir治疗(Ⅱ级推荐,2A类)。
输注第三方供者源CMV-CTL来恢复CMV特异性免疫也是一种潜在的治疗方案。有研究表明,其疗效可达80-90%。但该方案在移植后CMV感染中的广泛应用还需要进一步的研究探索,以解决目前存在的各种技术限制[2]。
结语
CMV感染是HSCT后常见的一种影响患者预后,甚至危及生命的并发症。随着预防及抢先治疗策略的不断发展,CMV发生率有所降低,但CMV的治疗仍面临较大的挑战,药物相关的毒性、难治性CMV都是亟待解决的问题,目前临床迫切需要针对R/R
CMV感染的新型、有效、安全的治疗措施。Maribavir作为一种新型CMV治疗药物,其在R/R
CMV中的疗效已得到临床证实,期待其广泛应用能使更多的患者得到获益。