AML治疗中的新药和新治疗方案
作者:佚名 日期:2021年05月24日 来源:互联网 浏览:

AML治疗中的新药和新治疗方案

急性髓系白血病(AML)患者很长一段时间内只有强化化疗(“7+3”方案)、低甲基化药物(HMA)、造血干细胞移植作为治疗选择。随着近年对AML相关基因探索的突破,众多新药、新疗法的出现改善了AML患者的耐药情况,提高了生存率。本文旨在总结AML治疗的最新进展。

靶向疗法

Bcl-2抑制剂维奈克拉

维奈克拉是一款Bcl-2抑制剂,2016年经FDA获批用于治疗具有del(17p)的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。维奈克拉单药治疗AML的早期研究显示,维奈克拉单药治疗高危复发难治(R/R)AML的总缓解率(ORR)38%,完全缓解/血细胞计数未完全恢复的完全缓解(CR/CRi)率为19%,患者总生存期(OS)仅为4.7个月。

维奈克拉联合HMA或低剂量阿糖胞苷

两项大型Ib/II期研究显示,维奈克拉联合HMA或低剂量阿糖胞苷(LDAC)方案治疗初治老年AML患者具有较好的疗效。FDA也于2018年加速批准维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨或LDAC治疗年龄≥75岁或无法接受强化诱导治疗的成人AML患者。

近期公布的IIIVIALE-A研究和VIALE-C研究结果进一步证实了该方案治疗AML的疗效。VIALE-A研究比较了维奈克拉联合阿扎胞苷与阿扎胞苷单药治疗不适合接受强烈化疗AML患者的疗效和安全性。联合方案相比于阿扎胞苷单药明显提升AML患者的CR/CRi(66.4% vs 28.3%),同时改善了患者的血象和生活质量。中位随访20.5个月时,联合方案将AML患者的中位OS提高了50%(14.7个月 vs 9.6个月),同时安全性良好。VIALE-C研究比较了维奈克拉联合LADACLDAC单药的疗效和安全性。该研究的额外随访6个月的计划外分析显示,相比LDAC单药,维奈克拉联合LDAC可延长患者的中位OS(8.4个月 vs 4.1个月)。基于两项研究结果,目前FDA已经获批维奈克拉联合阿扎胞苷或者LDAC治疗初治AML患者。

维奈克拉联合强化化疗

相关研究同样对维奈克拉联合强化化疗治疗AML的疗效进行了探索。一项回顾性研究显示,相比于接受FLA-Ida方案(氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星)挽救治疗的患者,接受FLAVIDA方案(氟达拉滨、阿糖胞苷、伊达比星、维奈克拉)挽救治疗的患者CR/CRi率更高(47% vs 69%),但不具有统计学意义。

MD安德森癌症中心开展的Ib/II期临床研究显示,FLAG-Ida方案诱导巩固治疗后联合14天疗程的维奈克拉治疗AML患者的细胞遗传学完全缓解(CRc)率达到74%,其中新诊断(ND)AML患者的CRc达到91%。该研究近期更新的数据显示,该方案治疗AMLORR达到84%,其中ND AML患者的ORR达到89%R/R AML患者的ORR达到66%

CAVEAT研究纳入了51ND或继发性AML患者,随机分配至5个维奈克拉剂量递增队列,探索维奈克拉联合强化化疗方案在这部分患者中的疗效。研究结果显示,维奈克拉联合强化化疗在这部分AML患者中的CR/CRi率为72%,其中ND AML患者的CR/CRi率达到97%,继发性AML患者的CR/CRi率仅为43%

另有研究探索了地西他滨10天方案(DEC10)联合维奈克拉(DEC10-VEN)AML中的疗效。研究结果显示,ND AML患者接受该方案治疗后中位OS未达到(1OS100%)R/R AML患者接受该方案治疗后中位OS22.1个月。对于先前接受过不包含维奈克拉的强化化疗方案治疗的AML患者,DEC10-VEN方案是一种较好的挽救疗法,可以帮助R/R AML患者桥接后续移植。

相关研究探索了在克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷(CLIA方案)基础上联合维奈克拉治疗ND AML的疗效。研究结果显示该联合方案在ND AML患者中安全有效,同时带来了较高且持久的微小残留病(MRD)阴性率。

对于老年ND AML患者,低强度克拉屈滨、LDACHMA化疗方案基础上联合维奈克拉同样可以带来较好的疗效。该联合方案的CR/CRi率达到94%,达到CR的患者中MRD阴性率达到92%。同时该方案耐受性良好,AML患者的4周死亡率为0%。中位随访11个月时,中位OS尚未达到,12个月OS率达到70%

另有研究显示,CPX-351(阿糖胞苷和柔红霉素以5:1固定药物比例的双重药物脂质体制剂)联合维奈克拉在R/R AML患者中ORR达到44%,在先前未接受过维奈克拉治疗的AML患者中ORR达到60%,同时该方案安全性可耐受。

维奈克拉联合靶向药物或新药

目前相关研究也在探索维奈克拉联合其他靶向药物治疗AML的疗效,其中包括FLT3抑制剂(吉瑞替尼)IDH1/IDH2抑制剂(IvosidenibEnasidenib)MCL-1抑制剂(VU661013A-1210477)MEK1/2抑制剂(Cobimetinib)MDM2抑制剂(Idasanutlin)等药物。

靶向FLT3突变

30%ND AML患者具有FLT3突变(20%-25%FLT3-ITD突变,5%-10%FLT3-TKD突变)。目前相关FLT3抑制剂已获批用于AML的治疗。基于IIIRATIFY研究结果,FDA批准Midostaurin联合“7+3方案一线治疗年轻AML患者。基于IIIADMIRAL研究结果,FDA批准吉瑞替尼治疗具有FLT3突变的R/RAML患者。

一项I期研究探索了吉瑞替尼联合“7+3方案作为诱导、巩固、维持疗法在具有FLT3突变的ND AML患者中的疗效和安全性。研究结果显示,81.8%的患者接受该方案后达到CR/CRiFLT3突变清除率达到70%。目前美国和欧洲正在开展两项大型临床试验(PrECOG试验和HOVON 156 AML/AMLSG 28-18试验)对比Midostaurin和吉瑞替尼联合化疗作为诱导和巩固治疗在具有FLT3突变的AML患者中的疗效。

一项Ib期研究探索了维奈克拉联合吉瑞替尼在R/R AML患者中的疗效和安全性。研究结果显示,84%的患者接受该联合方案治疗后达到CR/CRi。该联合方案相比于ADMIRAL研究中的吉瑞替尼单药方案展现出更高的CR/CRi率,可能更适合用于FLT3突变的R/R AML患者。

靶向TP53突变

TP53基因是恶性肿瘤中最常见的突变基因之一,5%-20%ND AML患者具有TP53突变,老年和继发性AML患者TP53突变发生率更高。TP53突变在复杂核型和R/R患者中较为常见,是AML的不良预后因素。

APR-246(Eprenetapopt)是一种小分子药物,可恢复未折叠野生型或突变型TP53的转录活性,,选择性地诱导突变的TP53细胞凋亡。。一项Ib/II期研究探索了APR-246联合阿扎胞苷在TP53突变AML患者中的疗效。研究结果显示,AML患者的CR率达到50%ORR达到87%。中位OS11.6个月(95%CI9.2-14),获得缓解的患者OS更长(12.8个月 vs 3.9个月;P<0.001),同时该联合方案具有较好的耐受性。

急性髓系白血病(AML)患者很长一段时间内只有强化化疗(“7+3”方案)、低甲基化药物(HMA)、造血干细胞移植作为治疗选择。随着近年对AML相关基因探索的突破,众多新药、新疗法的出现改善了AML患者的耐药情况,提高了生存率。上期内容对AML中靶向治疗的研究进展进行了盘点。本期将继续介绍AML治疗中的其他进展。

免疫疗法

免疫疗法某种程度上并不是AML中的新疗法,异基因造血干细胞移植和供体淋巴细胞输注(DLI)已充分证明了移植物抗白血病效应(GVL)。在新型药物尚未问世的过去数十年中,异基因造血干细胞移植一直是改善AML患者存活率较好的疗法。但与实体瘤领域中免疫疗法,尤其是飞速发展的PD-1/PD-L1抑制剂相比,AML中免疫疗法的发展相对落后。此外,由于缺乏淋巴性白血病和淋巴瘤中的独特靶点(CD19CD22)CAR-T疗法等细胞疗法在AML中的运用也仍有很长的一段路要走。

免疫检查点抑制剂

相关研究对免疫检查点抑制剂在骨髓疾病中的疗效进行了探索。早期研究显示,抗CTLA-4抗体Ipilimumab单药治疗异基因造血干细胞移植后的血液系统恶性肿瘤患者具有一定疗效,12AML患者中有4例患者获得持久性CR

另有研究显示,纳武利尤单抗联合阿扎胞苷在R/R AML患者中ORR达到33%,其中先前未接受过HMA治疗的AML患者ORR达到58%。但联合方案安全性值得关注,25%的患者出现2-4级免疫毒性事件。2017年开展的IIISWOG 1612研究同样探索了纳武利尤单抗联合阿扎胞苷一线治疗老年AML患者的疗效,但由于该方案治疗负担较大,早期死亡患者较多,该研究自201810月暂停。

2019ASH大会上公布了PD-L1抑制剂Durvalumab联合阿扎胞苷一线治疗老年AML患者的研究结果,该研究结果为阴性,同时研究中观察到免疫介导的不良事件。免疫检查点抑制剂在AML中的使用仍需继续探索。

靶向CD47通路

相关研究证实,CD47在髓系恶性肿瘤中过表达,导致肿瘤逃避巨噬细胞的吞噬作用。临床前数据证实抗CD47抗体在AML中具有较好的抗肿瘤活性。相关研究探索了抗CD47抗体Hu5F9-G4(Magrolimab)联合阿扎胞苷方案在ND AML患者中的疗效。研究结果显示,该联合方案在AML患者中ORR达到65%CR/CRi率达到56%,中位至缓解时间为2.04个月,同时安全性良好。亚组分析显示,该联合方案在具有TP53突变的AML患者中疗效较好,TP53野生型AML患者的中位OS达到18.9个月,TP53突变型AML患者的ORR达到71%CR/CRi率达到67%,中位OS达到12.9个月。目前相关III期研究正在计划中,旨在进一步探索该联合方案在具有TP53突变AML患者中的疗效。

靶向Tim-3通路

MBG453(Sabatolimab)是一种高亲和力,阻断配体的人源化抗Tim-3 IgG4抗体,可阻断Tim-3与磷脂酰丝氨酸(PtdSer)的结合。一项Ib研究探索了MBG453联合地西他滨治疗AML患者的疗效,研究结果显示该疗法安全性可控,14ND AML患者中有4(29%)达到PRCR17R/R AML患者中有5(29%)患者达到CRi。该研究证实Tim-3AML潜在的治疗靶点。

另一项I期临床研究探索了MBG453联合地西他滨或阿扎胞苷治疗AML患者的疗效。研究结果显示,MBG453联合地西他滨方案在ND AML患者中ORR达到41%,在R/R AML患者中ORR达到24%;MBG453联合阿扎胞苷方案在ND AML患者中ORR达到70%2020ASH大会上更新的研究结果显示,MBG453联合HMA的治疗方案安全性可控,同时具有较好的抗白血病活性。目前MBG453联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗AMLII期临床研究正在开展中。

基于抗体药物的疗法

无论是利妥昔单抗、靶向CD20的奥妥珠单抗、抗体药物偶联物(ADC)维布妥昔单抗、双特异性抗体贝林妥欧单抗均在淋巴性疾病的治疗中具有重要作用。但目前髓系白血病的抗体选择仅限于Gemtuzumab Ozogamicin(GO),一种靶向CD33的单克隆抗体和细胞毒素卡其霉素(Calicheamicin)结合的ADCGO目前获批一线诱导治疗细胞遗传学中低危的AML患者,或单药治疗不适合化疗的老年AML患者和R/R AML患者。

JNJ-67571244是一种新型双特异性抗体,可结合CD33C2结构域和CD3诱导T细胞募集和肿瘤细胞毒性。JNJ-67571244在小鼠模型中表现出较好的抗肿瘤活性,目前JNJ-67571244针对R/R AML的相关I期临床试验正在开展中。

除了CD33外,CD123也是AML治疗中的一个重要靶点。目前相关药物正在AML中开展临床试验,一项I期研究探索了靶向CD123CD3的双特异性抗体XmAb14045(Vibecotamab)CD123表达的白血病(主要为R/R AML)患者中的疗效。研究结果显示,Vibecotamab在经过预处理的R/R AML患者中CR/CRi率为23%。该药物的后续剂量递增研究也正在进行中。

CAR-T疗法

由于存在CD19CD22BCMA等独特靶点,嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法在淋巴性血液系统恶性肿瘤(如急性淋巴细胞白血病)、弥漫性大B细胞淋巴瘤多发性骨髓瘤中获得了较好的疗效。但由于AML缺乏特异性表面抗原,CAR-T疗法应用于AML,需要避免对正常造血细胞造成杀伤,因此具有一定挑战性。目前AML的早期CAR-T治疗主要针对CD33CD123,其他可能靶点如CLL1FLT3NKG2DLewis YCD44v6CD38CD7也进行了相关探索。

迄今为止,CAR-T疗法在AML中的临床数据相当有限,仅报道了1例接受抗CD33 CAR-T细胞治疗的R/RAML患者。该患者注入CAR-T细胞后2周内出现细胞因子释放综合征(CRS),骨髓中原始细胞明显减少。该患者获得的疾病缓解短暂,并在注入CAR-T细胞9周后出现严重的疾病进展。

口服阿扎胞苷维持治疗

疾病复发仍是AML治疗的主要问题,即便是接受异基因造血干细胞移植的AML患者仍需要注意。近期公布的一项临床研究结果显示,索拉菲尼维持治疗可降低接受异基因造血干细胞移植后,FLT3-ITD阳性AML患者的疾病复发和死亡风险。正在开展中的IIIMORPHO研究也在探索异基因造血干细胞移植后吉瑞替尼维持治疗在具有FLT3突变的AML患者中的疗效。

基于QUAZAR AML-001的研究结果,口服阿扎胞苷(CC-486Onureg)成为FDA批准的首款用于AML患者维持治疗的药物。该研究中位随访41.2个月时,与对照组相比,口服阿扎胞苷维持治疗显著延长了AML患者的OS(24.7个月 vs 14.8个月;P=0.0009;HR0.69),同时延长了AML患者的无复发生存期(RFS)(10.2个月 vs 4.8个月;P=0.0001;HR0.65),同时口服阿扎胞苷和注射型阿扎胞苷安全性基本一致。此外,无论患者基线细胞遗传风险情况、先前接受巩固治疗周期数、CR/CRi状态如何,均可从口服阿扎胞苷的维持治疗中取得OSRFS的获益。

未来需要进一步研究观察口服阿扎胞苷单药或联合其他药物(如维奈克拉)方案能否在AML维持治疗外替代注射型阿扎胞苷。

总结

目前AML的治疗已经进入了新时代,虽然AML治疗领域中取得了众多进展,但仍存在较大的未被满足的需求。联合方案,尤其是靶向药物联合HMA的联合方案近期仍将是AML治疗的主流方案,期待未来免疫疗法能够在AML的治疗中发挥更大的作用。希望未来在基础研究和转化研究的帮助下,通过识别AML患者的疾病基因组和分子特征确定更多的靶点,实现真正的个体化治疗。

 

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