治疗血液系统恶性肿瘤的靶点及双特异性抗体汇总
作者:佚名 日期:2021年05月24日 来源:互联网 浏览:

过去几十年,双特异性抗体(BsAbs)已被迅速开发用于血液系统恶性肿瘤的治疗。目前,BsAbs的生产技术有100多种,双特异性T细胞衔接器(BiTE)就是其中一种。基于BiTE技术生产的BsAbs可同时靶向CD3和肿瘤特异性抗原并促进T细胞的细胞毒性。自首个BiTE技术生产的BsAb贝林妥欧单抗(Blinatumomab)获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准以来,用于血液系统恶性肿瘤治疗的BsAbs研究进展迅速。

尽管已证明BsAbs在许多复发或难治性血液系统恶性肿瘤中有效,但仍有一部分血液系统恶性肿瘤对BsAbs无反应。为提高BsAbs的疗效,开发新的BsAbs成为专家研究热潮。近日,王欣教授团队发表的一篇综述讨论了BsAbs(表1)在血液系统恶性肿瘤治疗中的研究现状。医脉通将主要内容整理如下,供广大读者参考。

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表1 用于治疗血液系统恶性肿瘤的双特异性抗体

急性淋巴细胞白血病

即使经历高强度挽救化疗和造血干细胞移植,复发或难治性(R/R)急性淋巴细胞白血病(ALL)患者的临床结果仍然很差。近年来开发的新靶向药物,如BsAbs,给ALL的治疗带来了希望。由于CD19在ALL细胞中过表达,靶向CD19和CD3的BsAbs,如贝林妥欧单抗和AFM11,成为近年来ALL研究的热点。

1. 贝林妥欧单抗

贝林妥欧单抗是靶向CD19和CD3的BsAb,目前已被FDA批准用于治疗R/R费城染色体阴性(Ph-)的B-ALL,R/R费城染色体阳性(Ph+)的B-ALL以及微小残留病(MRD)阳性B-ALL患者。研究也证明贝林妥欧单抗是治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)的有效药物。那贝林妥欧单抗的具体疗效如何?怎么给药呢?

贝林妥欧单抗的疗效

(1)治疗R/R Ph- B-ALL

II期研究显示,R/R Ph- ALL患者,经过两个周期的贝林妥欧单抗治疗后,43%的患者实现了完全缓解(CR)或部分血液学改善的完全缓解(CRh)。在同种异体造血干细胞移植后复发的患者中,经两个周期的贝林妥欧单抗治疗后患者的CR/CRh率为45%。这些数据证实贝林妥欧单抗在侵袭性ALL中有显著疗效。此外,在异基因造血干细胞移植前给予贝林妥欧单抗可以提高CR率,这表明贝林妥欧单抗可能是衔接异基因造血干细胞移植的“桥梁”。

(2)治疗Ph+ ALL

自从以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂出现以来,Ph+ ALL患者的预后得到了极大的改善。但是,对伊马替尼耐药的R/R Ph+ ALL患者仍缺乏有效的治疗方法,而贝林妥欧单抗是解决该问题的可行方案。贝林妥欧单抗与化疗相比,可提高患者CR/CRh率,改善总生存期(OS)。一项II期研究中,伊马替尼不耐受或难治的Ph+ ALL患者,接受两个周期的贝林妥欧单抗单药治疗后,36%的患者达到了CR/CRh。

(3)治疗NHL

一系列评估贝林妥欧单抗对NHL疗效的临床试验显示:贝林妥欧单抗对R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者、R/R NHL患者都有效。一项关于R/R NHL患者的I期研究中,贝林妥欧单抗的最大耐受剂量(MTD)为60μg/m2/d,接受MTD治疗的患者,总缓解率(ORR)达69%。在另一项II期研究中,R/R DLBCL患者,每天接受112μg的贝林妥欧单抗,ORR和CR率分别为43%和19%。

给药方案

贝林妥欧单抗的分子量低,半衰期短,通常通过连续静脉输注来维持治疗浓度。贝林妥欧单抗的最佳给药方案为:第一个周期的第一周,以9μg/d的剂量给药,然后在接下来的3周内剂量增加到28μg/d,之后休息2周。在接下来的周期,以28μg/d的剂量连续给药4周,休息2周。6周为一个治疗周期。

不良事件

在一项针对R/R B-ALL患者的II期研究中,贝林妥欧单抗治疗期间常见的不良事件包括发热、疲劳、头痛、震颤和白细胞减少症。大多数不良事件发生在给药的第一个周期。在一项针对韩国成年Ph- R/R ALL患者的研究中,最常见的副作用包括感染、神经系统不良事件和细胞因子释放综合征(CRS)。另一项关于Ph+ ALL患者的试验中,最常见的3级及以上不良事件包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和贫血。

晚期ALL患者的研究报道显示,贝林妥欧单抗组严重不良反应发生率低于化疗组。与CAR-T治疗相比,贝林妥欧单抗的CRS发生率较低。

中断贝林妥欧单抗治疗的主要原因是严重的CRS和神经系统不良事件。严重CRS可以通过预防性地塞米松分步给药预防。停用贝林妥欧单抗后,神经系统症状可控制,另外可以通过预先给予类固醇和密切的临床监测来预防严重的神经系统事件。

2. AFM11

AFM11是基于四价双特异性抗体(TandAb)技术开发的,它的半衰期较长,对CD3和CD19的亲和力较优。体外实验证明,AFM11可以激活T细胞并促进慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤中白血病细胞的凋亡。但是,它的细胞毒性较强于贝林妥欧单抗。一项I期试验评估了AFM11在R/R B-ALL患者中的疗效,然而,在一例神经系统不良事件导致的死亡后,AFM11的研究被中断。

急性髓系白血病

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的急性白血病,其发病率随年龄增长而增加。以阿糖胞苷和蒽环类药物为基础的治疗大约可治愈40%-45%的年轻患者和10%-20%的老年患者。但是,R/R AML患者的治愈率低于10%。免疫疗法彻底改变了AML治疗领域。当前,大量关于治疗AML的BsAbs的研究处于临床试验阶段。许多肿瘤表面抗原是BsAbs的潜在靶标,例如CD123、CD33、FLT3、CLEC12A和WT1。

1. CD123/CD3

CD123在许多血液系统恶性肿瘤中过表达,主要在CD34+/CD38- AML细胞中过表达,且CD123过表达意味着患者预后不良。目前关于几种CD123/CD3 BsAbs(如MGD006、XmAb14045和JNJ-63709178)治疗AML的临床试验均在进行中。其中关于MGD006和XmAb14045的临床试验的初步结果已发表。

MGD006

MGD006是使用双亲和重靶向抗体(dual-afnity retargeting antibody ,DART)平台的CD123/CD3 BsAb。与BiTE技术生产的BsAbs相比,它的稳定性更好。且其在AML患者中的安全性和有效性已在I/II期临床试验中得到证明。

在II期研究中,诱导治疗失败/早期复发患者按500 ng/kg/d的剂量给药,CR/CRh率为26.7%,总有效率(CR/CRh/完全缓解伴血细胞计数未完全恢复[CRi])为30.0%。达到CR/CRh的患者的中位OS为10.2个月,6个月和12个月生存率分别为75%和50%。MGD006的半衰期很短,所以需要连续输注。像其他BsAbs一样,MGD006最常见的不良反应是CRS。该试验还在进行中,主要针对诱导治疗失败/早期复发的AML患者。

XmAb14045(Vibecotamab)

XmAb14045是通过XmAb技术生产的CD123/CD3 BsAb,其半衰期延长,可间歇使用。已有I期临床试验对XmAb14045进行了研究。在研究的A部分,64名R/R AML患者中有23%通过XmAb14045单药治疗获得CR。接受XmAb1404治疗的R/R AML患者中有77%存在CRS。该临床试验的B部分正在研究最佳给药方案。

2. CD33/CD3

CD33在AML细胞上选择性表达。据报道,在319例AML患者中,CD33的表达率为87.8%,因此CD33可能是AML的理想治疗靶点。靶向CD33/CD3的BsAbs,包括AMG330(NCT02520427)、AMG673(NCT03224819)、AMV564(NCT03144245)和GEM333(NCTT03516760),目前均在临床试验阶段。

上述药物中,AMV564包含两个CD3结合位点和两个CD33结合位点。该结构不仅改善了其结合靶细胞的亲和力,还增加了其分子量,因此AMV564的半衰期长。正在进行的I期试验中,R/R AML患者接受持续14天的AMV564静脉注射,耐受性和安全性良好。

3. FLT3/CD3

FLT3(Fms-like tyrosine kinase, FMS样的酪氨酸激酶3)属于III型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase III, RTK III)家族成员,它的异常表达与AML和其他恶性肿瘤的发生密切相关。FLT3在70%以上的AML病例中过表达,因此FTL3是AML治疗的有效靶标。7370是靶向FLT3/CD3的BsAbs,其半衰期长,亲和力高,可以在体内有效激活人类T细胞抵抗FLT3+ AML细胞。目前7370的研究处于临床前阶段。

4. CLEC12A/CD3

CLEC12A在90%-95%的新发或复发AML病例中过表达,但在正常组织中很少见。因此,CLEC12A是治疗AML的潜在靶点。全长人双特异性IgG——MCLA-117,可特异性结合CLEC12A+ AML细胞和CD3+ T细胞。由于选择性强,不影响正常造血干细胞的潜力,因此它具有恢复正常造血功能的能力。目前正在开展关于MCLA-117的I期临床研究(NCT03038230),主要评估MCLA-117在成年AML患者中的疗效和安全性。

5. WT1/CD3

WT1是一种位于11p13号染色体上的肿瘤相关抗原,其在控制细胞生长和分化中起着重要作用。WT1在白血病和许多实体瘤中过表达,尤其是在AML中。因此,WT1是AML治疗的理想靶点。目前靶向WT1/CD3的药物研究处于临床前研究阶段。

多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤(MM)的特征是恶性浆细胞增殖。近几年新药进展迅速,MM患者的平均总生存期已提高到5年。尽管患者的存活率提高了,但仍然无法治愈,几乎所有的MM患者最终都复发了。近年来许多治疗MM的BsAbs得以开发,理想靶标包括BCMA、GPRC5D、CD38和FCRL5。

1. BCMA/CD3

BCMA是一种肿瘤坏死因子受体,在MM细胞上特异性表达,是治疗MM的理想靶标。已在临床试验中研究了靶向BCMA的BsAbs,初步结果令人鼓舞。

AMG 420

AMG 420是一种靶向BCMA和CD3的BsAb。评估AMG420在R/R MM患者中的疗效和安全性的剂量递增试验表明,患者不能耐受800 µg/d的AMG420,但是400μg/d的剂量是合适的。剂量为400 µg/d时,缓解率和CR率分别达到70%和50%。在该试验中,AMG 420的不良反应是可以接受的。42名R/R MM患者中有38%患有CRS,其中1名达到3级。未观察到严重的中枢神经系统不良事件。常见的严重不良事件包括感染和多发性神经病变。

AMG 701

AMG 420需要通过持续静脉输注来维持血药浓度,这限制了AMG 420的应用,而AMG 701刚好是具有更长半衰期的BCMA/CD3 BsAb。AMG 701的疗效已在体外实验和动物实验中得到验证。而关于其在R/R MM患者中的疗效的I期临床试验正在进行中。

2. GPRC5D/CD3

GPRC5D是MM细胞特异性表达的一种跨膜蛋白,是MM患者的不良预后因子。它可以牢牢固定在膜上,T细胞也可以更紧密地与肿瘤细胞结合,从而促进BsAbs的细胞毒性。GPRC5D有望成为治疗MM的靶标,GPRC5D/CD3 BsAbs正在开发中。

Talquetamab,也称为GPRC5D T细胞重定向抗体,可将T细胞募集到肿瘤细胞并激活T细胞。该药物在异种移植小鼠模型中显示出抗肿瘤活性。但是,目前缺乏该药物的安全性信息。研究talquetamab在R/R MM患者中的安全性和推荐剂量的临床试验正在进行中(NCT03399799)。

3. CD38/CD3

CD38是一种跨膜蛋白,在MM细胞上选择性表达。可以借助该分子将MM细胞与正常细胞区分开。研究人员已经开发了几种抗CD38/CD3的 BsAbs,包括AMG 424和Bi38-3。

AMG 424可以有效地杀灭靶细胞而不会引起严重的CRS,有望在达雷妥尤单抗治疗后的复发患者中发挥作用。尽管表达CD38的T细胞可能会受到AMG 424的攻击,但这种副作用是可以接受的。另一靶向CD38/CD3的 BsAb Bi38-3也已在小鼠模型中显示出疗效。与AMG 424相比,Bi38-3对正常细胞的不良影响较小。

4. FCRL5/CD3

靶向FcRH5/CD3的BsAbs可以募集T细胞攻击浆细胞和MM细胞。基于KiH技术开发的抗FcRH5/CD3 T细胞依赖性双特异性抗体(TDB)可有效攻击FCRL5+ MM细胞。在小鼠模型和食蟹猴模型中,抗FcRH5/CD3 TDB能限制异种移植MM细胞的生长。与PD-1/PD-L1抑制剂联用可提高抗FcRH5/CD3 TDB的效力。抗FcRH5/CD3 TDB的半衰期较长,应间歇给药。

非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤(NHL)包括除霍奇金淋巴瘤以外的所有淋巴瘤。其中,侵袭性NHL和惰性NHL之间存在巨大差异。已证明,同时靶向NHL细胞和T细胞的BsAbs可以在靶细胞之间形成突触并诱导T细胞的细胞毒性。BsAbs的理想靶标包括CD19、CD20和CD47。靶向CD19/CD3的贝林妥欧单抗在NHL患者中的疗效已在贝林妥欧单抗部分阐述。下面仅介绍靶向CD20和CD47的BsAbs。

1. CD20/CD3

CD20是一种非糖基化的磷蛋白,它在B细胞上特异性表达,是治疗B细胞恶性肿瘤的理想靶标。抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗已被广泛用于NHL的治疗。但是,部分患者对利妥昔单抗治疗无反应。抗CD20/CD3 BsAbs,如REGN1979、CD20-TCB、Mosunetuzumab,可以介导T细胞和CD20+肿瘤细胞之间的相互作用,是治疗复发/难治性(R/R) NHL的可行选择。

REGN1979

REGN1979是一种具有天然IgG样结构的抗CD20/CD3 BsAb,评估其在R/R B-NHL患者中疗效的I期临床试验显示,在5-27 mg剂量下,R/R 滤泡性淋巴瘤(1-3a级)患者的总体缓解率(ORR)达到100%,R/R 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的ORR为40%。在接受REGN1979和REGN2810治疗的R/R DLBCL患者中,缓解率随REGN1979剂量的增加而提高。当剂量增加至80 mg时,缓解率为100%。但是,高剂量与高细胞因子释放综合征(CRS)发生率相关。

CD20-TCB

CD20-TCB(RG6026)是一种抗CD20/CD3 BsAb,具有两个CD20结合位点和一个CD3结合位点。这种独特的2:1 Crossmab结构可有效促进T细胞的功能。与其他BsAbs相比,CD20-TCB具有更长的半衰期和更高的效能。一项I期研究证明,当剂量达到300 µg或更高时,R/R NHL患者的ORR为38%。常见的药物不良反应包括中性粒细胞减少和CRS。为了提高CD20-TCB的安全性,研究人员正在评估CD20-TCB联用奥妥珠单抗(obinutuzumab)预处理的治疗方案。

Mosunetuzumab

Mosunetuzumab是具有全长人源化结构的抗CD20/CD3 BsAb。在纳入R/R NHL患者的I期研究中,Mosunetuzumab表现出令人鼓舞的疗效。惰性NHL患者和侵袭性NHL患者的ORR分别为64.1%和34.7%。

2. CD47

CD47在正常人细胞中广泛表达,但在NHL细胞中特异性高表达。CD47和信号调节蛋白α(SIRPα)之间的相互作用在NHL的进展中起着重要作用。CD47与SIRPα相互作用并向巨噬细胞发送“不要吃我”信号,从而抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。基于此,研究者开发了几种治疗策略来阻断CD47-SIRPα信号传导途径。这些药物包括TTI-621、HU5F9-G4、ALX-148和CC-90002。另外,还有研究者在小鼠模型中研究了靶向CD47/CD20的CD20-CD47SL治疗NHL的疗效。靶向CD47的BsAbs属于高速发展的领域,正在开发更多新型抗体。

霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤(HL)是一种B细胞淋巴样造血系统恶性肿瘤。HL的特征是CD30+ Reed-Sternberg细胞被免疫抑制性微环境包围,这是HL免疫疗法的主要障碍。已开发的靶向CD30的抗体药物偶联物维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)和两种免疫检查点抑制剂,纳武利尤单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab),可显著改善R/R HL的预后。

另外,靶向CD30的BsAbs也有望用于HL的治疗。AFM13是一种双特异性NK细胞结合子,可特异性靶向CD30+ HL细胞和CD16A+ NK细胞,激活NK细胞并有效诱导肿瘤细胞凋亡。Achim Rothe等人已在一项I期试验中证明了AFM13在HL治疗中的安全性和耐受性。R/R HL患者中AFM13的ORR高达61.5%。更多AFM13治疗HL患者的研究正在进行中。

骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的高度异质性血液系统恶性肿瘤。它们的生物学和临床表现差异很大,但治疗选择有限,患者的存活率低,大约25%的高风险和极高风险的MDS在一年内发展为急性髓系白血病(AML)。因此,有必要开发新颖且有效的疗法来治疗MDS患者。

已经证明CD123在MDS患者的骨髓中过表达,表明CD123是MDS的理想生物学标志物和治疗靶点。几种靶向CD123的抗体,例如KHK2823和IMGN632,正在临床试验中(NCT02181699和NCT03386513)。靶向CD123和CD3的DART——MGD006,目前也在进行I期临床试验。

此外,有证据表明,MDS患者骨髓中CD33+细胞的比例增加,且正在开发靶向CD33的双特异性抗体。四价抗CD33/CD3 BsAbs——AMV564,已被证明可有效治疗MDS,相关的I期临床试验正在进行中。

结论

BsAbs通过特异性结合T细胞和肿瘤细胞,有效地促进T细胞的细胞毒性,在血液系统恶性肿瘤的治疗中显示出巨大的潜力,为复发/难治性患者提供了可行的治疗选择。开发具有更高亲和力、更大灵活性和更长半衰期的新型双特异性抗体,有望进一步改善血液系统恶性肿瘤患者的预后。

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