AML患者化疗后通过NGS进行连续MRD监测的临床意义
作者:佚名 日期:2021年05月24日 来源:互联网 浏览:

大部分急性髓系白血病(AML)患者可以达到细胞形态学完全缓解(CR),但是,约有50%的患者最终会复发,这表明存在常规形态学检查无法发现的微小残留病(MRD)。通过多参数流式细胞术(MFC)或定量聚合酶链反应(PCR)检测的MRD水平已被认为是AML患者的独立预后因素。首次缓解后,MRD持续维持较高水平或不断升高,即预示复发。MRD监测可为AML患者提供实时、个性化的生存预测方法。

二代测序(NGS)可以同时检测各种突变,并适用于大部分AML患者,但是将其用于MRD监测的临床意义需要进一步阐明。最近一项研究表明,在诱导化疗后,除潜质未定的克隆性造血(CHIP)的常见突变(包括DNMT3A,TET2和ASXL19[DTA]突变)以外的其他突变体NGS MRD对AML患者复发率和总生存期(OS)产生了影响,且可预测在异基因造血干细胞移植(HSCT)前或后的预后。

欧洲白血病网(ELN)MRD工作组为通过MFC和PCR监测不同分子靶标的MRD监测推荐了最佳时间点。例如,PML-RARA或RUNX1-RUNX1T1使用实时定量PCR进行MRD监测最重要的时间点是巩固治疗结束时,NPM1突变使用实时定量PCR 进行MRD监测最重要的时间点是在化疗2个周期后。治疗后NGS MRD检测的恰当时间点仍需明确。

研究者假设在不同时间点检测NGS MRD可能具有不同的预后影响和临床意义。因此,研究者探讨了在诱导化疗后首次达到完全缓解(CR1)和首次巩固化疗后,NGS MRD对患者预后的临床意义。研究发现上述时间点的NGS MRD均为AML患者的独立预后因素。

研究方法

研究纳入了国立台湾大学医学院的335例初诊非M3 AML的成人患者(这些患者具有足够的冷冻保存的骨髓标本)。所有患者均达到了2017年ELN推荐定义的形态学CR,经过标准诱导化疗后,接受2-4个疗程的缓解后化疗(使用大剂量阿糖胞苷联合或不联合蒽环类药物)。该研究不包括CR伴血液学不完全恢复的患者。该队列的中位随访时间为8.8年(范围:0.3-23.3年)。

研究结果

DNMT3A、TET2和ASXL1(DTA)突变MRD对预后的影响

在335例患者中,有303例(90.4%)具有至少1个基因突变。据报道,与CHIP相关的基因突变作为MRD靶标对预后的影响很小。在该研究中,在最初携带基因突变的303例患者中,归因于DTA突变的MRD的VAF值远高于其他突变。

在第一个和第二个时间点归因于DTA突变的MRD患者与MRD阴性的患者具有相似的CIR和RFS,并且比那些非DTA MRD患者具有更好的结局。但是,仅具有DTA MRD的患者的OS劣于MRD阴性的患者,但与非DTA MRD患者的OS相似。这可能归因于仅具有DTA MRD的患者与MRD阴性的患者相比年龄更大(中位年龄为47.7岁 vs 38.0岁,第一个时间点:P=0.001;中位年龄为49.0岁 vs 38.0岁,第二个时间点P<0.001),这导致患者在复发后很难接受积极的挽救疗法。

在多变量Cox比例风险回归分析中,考虑到年龄和其他重要的临床因素后,分别在第一个和第二个时间点仅发生DTA突变的患者的CIR、RFS和OS值与MRD阴性的患者相似。因此,在以下有关MRD的临床意义的分析中,研究者排除了DTA突变。此外,在诊断时仅存在DTA突变的患者被认为对MRD评估没有意义,因此被排除在外(n=12)。

CR1和首次巩固化疗后的MRD水平

排除DTA突变后,有135例(46.4%)患者在第一时间点通过NGS进行MRD检测,VAF在0.07%-43.57%之间,84例(28.9%)患者在第二时间点通过NGS进行MRD检测,VAF在0.09%-37.39%之间。

具有临床特征的NGS MRD和预后的关系

在第一个或第二个时间点可检出MRD的患者年龄较大,且携带RUNX1突变的频率更高,但出现inv(16)和CEBPA双重突变的情况较少。在任一时间点均可检测到MRD的患者具有较高的CIR(P<0.001)、较短的RFS(中位1.4年 vs 未达到[NR],P<0.001)和较差的OS(中位4.4年 vs NR,P<0.001)。在多因素Cox比例风险回归分析中,在纳入年龄、诊断时的白细胞(WBC)计数、诱导化疗达到CR的周期数、CR1时的HSCT,以及2017 ELN风险组后,可检测到的MRD是CIR(危险比[HR]:2.036;95%CI:1.426-2.909;P<0.001)、RFS(HR:1.875;95%CI:1.350-2.604;P<0.001)和OS(HR:1.614;95%CI:1.117-2.332;P=0.011)的独立预后因素。

研究者推测在不同时间点检测NGS MRD可能产生不同的预后价值。为了阐明不同时间点检测NGS MRD对预后影响,将MRD分为在第一个时间点(MRD1st)和在第二个时间点(MRD2nd)检测到的MRD。可检测的MRD1st和MRD2nd均与高龄(P均为0.001)和较高的复发率(P分别为0.003和<0.001)正相关,而与inv(16)(P分别为0.036和0.046)和CEBPA双重突变(P分别为0.004和0.022)呈负相关。与MRD阴性的患者相比,有可检测的MRD1st和MRD2nd患者具有更高的CIR(P分别为0.004和<0.001)、较短的RFS(中位1.5年 vs NR,P=0.002;中位1.1年 vs 11.9年,分别为P<0.001)和较差的OS(中位4.4年 vs NR,P=0.001;中位3.1年 vs NR,P<0.001)。

在多变量Cox比例风险回归中,在单因素分析中纳入具有预后意义的因素后,MRD1st是CIR(HR:1.739;95%CI:1.223-2.473;P=0.002)、RFS(HR:1.656;95%CI:1.196-2.294;P=0.002)和OS(HR:1.545;95%CI:1.068-2.233;P=0.021)的独立预后因素。MRD2nd是CIR(HR:2.206;95%CI:1.525-3.190;P<0.001)、RFS(HR:2.142;95%CI:1.520-3.018;P<0.001)和OS(HR:1.649;95%CI:1.133-2.399;P=0.009)的更强独立预后因素,与MRD1st相比,HR更高,P值更低。

连续NGS MRD监测对预后的影响

研究者评估了在第一时间点和第二时间点的MRD不同状态与临床预后的关系。147例(50.5%)患者同时在第一时间点和第二时间点MRD均为阴性;60例(20.6%)患者在第一时间点MRD阳性,在第二时间点MRD阴性;9例(3.1%)患者在第一时间点MRD阴性,在第二时间点MRD阳性;75例(25.8%)患者在第一时间点和第二时间点MRD均为阳性。接受1周期标准巩固化疗后,94.2%(147/156)的MRD1st阴性患者仍为MRD2nd阴性,44.4%的MRD1st阳性患者为MRD2nd阴性。

关于临床预后,与MRD2nd阳性患者相比,MRD2nd阴性患者(无论MRD1st状态[阴性或阳性])具有较低的CIR和较长的RFS和OS。就CIR(P=00.119)、RFS(P=0.204)和OS(P=0.808)而言,MRD1st阴性MRD2nd阳性和MRD1st阳性MRD2nd阳性的患者的预后相似且较差。然而,一旦MRD1st阳性患者达到MRD2nd阴性,其预后与MRD1st阴性MRD2nd阴性患者相似且均较好(CIP:P=0.140,RFS:P=0.231,OS:P=0.188),且与MRD1st阳性MRD2nd阳性的患者相比,就CIR(P=0.032)、RFS(P=0.009)和OS(P=0.031)而言,具有显著更好的预后。在多变量Cox比例风险回归模型中,无论其MRD1st状态如何,MRD2nd阳性患者的预后较差。这些发现还表明,与MRD1st相比,MRD2nd可能有更大预后影响。

研究结论

该研究结果表明,NGS MRD特别是在首次巩固治疗后,可以帮助预测AML患者的临床结局。

 

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