骨髓纤维化是一种与贫血、脾大和全身症状相关的髓系恶性肿瘤。Flonoltinib Maleate（FM）是一种新一代JAK2/FLT3抑制剂。与传统的JAK2抑制剂主要结合于JAK2的激酶结构域（JH1）不同，FM通过同时结合JAK2的假激酶结构域（JH2）和激酶结构域（JH1），展现出对JAK2的高度选择性。四川大学华西医院牛挺教授团队在2024 ASH会议上公布了一项多中心I/IIa期研究的结果，该研究评估了FM在骨髓纤维化（MF）患者中的最大耐受剂量（MTD）、安全性和临床疗效（NCT05153343）。

01研究方法

患者纳入标准：年龄≥18岁的原发性MF；真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）后发生的MF患者；DIPSS评分在中危-1至高危之间；可触及脾大；既往接受或未接受JAK抑制剂治疗的患者。

在剂量递增阶段，患者接受不同剂量的FM（25 mg、50 mg、100 mg、150 mg、225 mg、325 mg）治疗。

主要研究终点为FM的安全性、耐受性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和药代动力学（PK）。

02研究结果

研究结果显示，在31例患者中，原发性骨髓纤维化25例（80.64%），继发性骨髓纤维化5例（16.13%），血小板增多症1例（3.23%）。入组时，14例（45.2%）患者存在2-3级贫血，5例（16.1%）为输血依赖患者；7例（22.6%）患者的血小板计数为1-2级。

共30例MF患者接受治疗，其中15例处于剂量递增阶段，15例处于剂量扩展阶段，100 mg QD（每天一次）。最大耐受剂量为225 mg/天。在第一阶段的第1周期中，没有患者出现剂量限制性毒性。

截至2024年9月5日，共有22例患者已完成12个周期的治疗，其中17例患者在第24周时的SVR≥35%（77.3%），其中8例（72.7%，8/11）处于剂量递增阶段，9例（81.8%，9/11）处于扩展阶段。在24周时，5例患者骨髓纤维化明显改善，其中2例处于递增阶段，3例处于扩展阶段。

最佳SVR≥35%者占83.3%（25/30），最佳TSS50率为80.0%（24/30）。亚组分析显示，入组前使用JAK抑制剂的患者与初次使用JAK抑制剂的患者在脾脏缓解率上无显著统计学差异。JAK抑制剂暴露患者和未暴露患者的24周SVR≥35率分别为77.8%（7/9）和76.9%（10/13）。

最常见的≥3级血液学TEAE为贫血（50%）、血小板减少（29.0%）、白细胞减少（19.4%）和中性粒细胞减少（16.1%）。最常见的≥3级非血液学TEAE为腹痛（3.2%）、高血压（3.2%）和肺炎（9.7%）。

03研究结论

FM在MF患者的脾脏缓解或症状缓解方面显示出显著的临床益处。FM可能成为治疗骨髓纤维化的新选择。

参考文献

1.Lijuan Chen, Yongsheng Wang, Jie Wang, et al. First-in-Human Phase I/IIa Safety and Efficacy of Flonoltinib Maleate, a New Generation of JAK2/FLT3 Inhibitor in Myelofibrosis. 2024 ASH. Abstract 486.