靶向BCMA CAR-T疗法新进展:HBI0101治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性及临床预后因素


作者:佚名 日期:2024年09月03日 来源:互联网 浏览:

多发性骨髓瘤(MM)患者对主要的抗骨髓瘤治疗方法(即免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体)疗效与预后不佳。靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已成为治疗复发/难治性MM(R/RMM)的一种非常有前途的免疫疗法。HBI0101是一种靶向BCMA的学术型CAR-T疗法,在以色列的一项1b/2期临床试验中,研究者评估了HBI0101在R/RMM患者中的安全性与疗效,并对患者/疾病和CAR-T特征进行了多变量分析,旨在确定接受抗BCMA CAR-T输注的患者无进展生存期(PFS)的潜在预测因素。


研究方法


NCT04720313是一项单臂、开放标签的单中心前瞻性研究。患者纳入标准为:诊断为R/RMM;既往治疗≥3种,包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体;年龄≥18岁;具有可测量病灶。在1b/2阶段,所有患者接受800×106 CAR+细胞输注。主要终点是确认最高有效剂量的HBI0101在更大人群中的安全性。不良事件(AE)包括细胞因子释放综合征(CRS)、神经毒性和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)的发生率和严重程度,血细胞减少和感染。次要终点是评估总缓解率(ORR)、部分缓解(PR)、非常好的PR(VGPR)、完全缓解(CR)、严格的CR(sCR)、PFS和总生存期(OS),以及微小残留病(MRD)阴性率以及药代动力学和药效学标志物。


研究结果


本研究纳入了在2021年9月12日-2023年3月12日期间接受了800×10HBI0101 CAR-T细胞的50例R/RMM患者。患者基线特征如表1所示。


表1

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所有患者均经历至少1次3级AE,早期(输注后第28天或之前)3-4级血液学毒性很常见(贫血62%,血小板减少54%,中性粒细胞减少98%,淋巴细胞减少100%)。在5例血小板计数≤50×109/L的患者和7例中性粒细胞计数<1.0×109/L的患者中观察到至少3级的长期血细胞减少(在输注后+30日或之后)。所有患者均不依赖输血或需要干细胞输注。96%的患者(n=48)出现CRS,其中14%(n=7)出现3级CRS,无4级CRS发生。2例患者发生ICANS,分别为1级和2级(表2)。


表2

 

 

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从治疗效果来看,ORR为90%(45/50),其中sCR/CR患者28例(56%),VGPR患者11例(22%),PR患者6例(12%),35例患者(70%)达到MRD阴性(图1A)。中位随访375天(18-579)时,中位PFS为334天(95%置信区间[CI]:187-444,图1B),中位缓解持续时间为309天(95%CI:166-532,图1C),中位OS未达到(NR)(95% CI:405–NR,图1D)。


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图1


多因素分析结果显示,高危细胞遗传学、髓外疾病(EMD)和CAR+效应记忆T细胞(CAR+ TEM)是影响患者对HBI0101治疗反应的危险因素。其中,高危细胞遗传学MM患者的ORR(P < 0.001)和生存率(PFS和OS)显著降低(图2 A-C,P < 0.001)。EMD对HBI0101结局的影响反映在ORR和PFS的降低上(图2 D-E,P < 0.01),而OS不受影响(图2 F)。在输注CAR-T产品显示CAR+ TEM比例降低的患者中,观察到了对HBI0101治疗的更深反应(图 2G,P < 0.01)以及更优的PFS和OS(图 2 H-I, P < 0.05)。


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图2


采用逐步Cox回归结果和前向选择分析为PFS构建单独的预测模型,结果显示,与HR细胞遗传学和EMD相比,CAR+ TEM对PFS预测的贡献更为显著。此外,该研究还表明,存在上述1个危险因素足以显著降低接受HBI0101输注的患者的ORR、PFS和OS。


研究结论


对于真实世界中的患者来说,学术性抗BCMA CAR-T疗法是已获批准的商业产品的一种可用、安全且高效的替代疗法。研究者通过这项临床试验的1b/2期结果得出的HBI0101疗法的长期持久反应的预后指标有望改进CAR-T治疗,并更好地针对该治疗最受益的患者群体。

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