优化CAR-T细胞治疗全流程管理,助力淋巴瘤患者走向“治愈


作者:佚名 日期:2024年05月23日 来源:互联网 浏览:

扬医学智慧之帆,启众咖思想之花,共同助力血液肿瘤诊疗不断前行。血液肿瘤是一类起源于造血系统的恶性肿瘤,临床表现呈高度异质性。近年来,免疫及靶向治疗的兴起使血液肿瘤的治疗策略不断更新,以CAR-T细胞治疗为代表的细胞免疫疗法正逐渐改变着血液肿瘤的治疗格局,给患者带来了新的治愈希望,特别是在淋巴瘤领域,取得较好成绩。CAR-T细胞治疗作为一种个体化治疗,其涉及多个治疗环节和临床决策节点,而多学科诊疗(MDT)模式有助于提升淋巴瘤诊疗的科学性和规范性,助力CAR-T细胞治疗价值最大化,进而帮助更多患者实现获益。


由《中华血液学杂志》杂志社主办的血液肿瘤细胞免疫治疗MDT论坛旨在通过MDT团队间的互相交流促进临床经验的碰撞,并特邀领域大咖坐镇,助力血液肿瘤临床决策。2024年5月13日第3期会议特邀中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授担任大会主席,由南方医科大学南方医院周红升教授和中国人民解放军总医院刘洋教授担任点评专家,中国医学科学院血液病医院黄亮教授担任专题讲者,就中山大学肿瘤防治中心MDT团队和苏州大学附属第一医院MDT团队分享的CAR-T细胞治疗病例进行深入讨论,探究如何优化CAR-T细胞治疗的全流程管理以最大化获得治愈。


会议伊始,黄慧强教授在开场致辞中表示,在免疫治疗时代,随着CAR-T细胞治疗的广泛应用,现已成为淋巴瘤治疗的重要手段之一,但同时也面临着疗效提升、安全性保障等挑战。本次MDT论坛将结合临床实际病例,深入探讨CAR-T细胞治疗的全流程管理及优化方向,共同推动淋巴瘤治疗领域CAR-T细胞治疗价值的充分发挥及患者临床获益的全面提升。


 

以治愈为目标,如何优化CAR-T细胞治疗的全流程管理


在黄慧强教授的主持下,黄亮教授做了题为“CAR-T全流程管理,让LBCL治愈更可及”的专题演讲。


肿瘤治疗的主要目标是实现治愈、延长生存,而完全、深度和持久缓解是其重要基础。CAR-T细胞可直接识别杀伤肿瘤细胞,清除微小残留病灶(MRD),并产生记忆T细胞,可发挥深度、持久的抗肿瘤作用,它是最有潜力实现治愈的治疗手段。CAR-T细胞治疗后达完全缓解(CR)且MRD/ctDNA阴性患者的总生存期(OS)获益更为显著。此外,不同CAR结构对肿瘤的缓解深度亦有所不同,有荟萃分析显示,相较于以CD28z为共刺激域的CAR-T细胞和第四代CAR-T细胞,接受4-1BB CAR-T细胞治疗患者的MRD阴性CR率更高(CD28z:69%;4-1BB:81%;第4代CAR-T:73%),这也意味着4-1BB CAR-T细胞治疗可能具有更佳的长期获益。


为了推动治愈目标的实现,优化CAR-T细胞治疗的全流程管理至关重要。


患者人群选择及治疗时机把握


原发难治、早期复发、不适合移植、适合移植但挽救治疗失败/移植后复发这些类型的患者均是CAR-T细胞治疗的潜在获益人群。

针对此类患者,建议将CAR-T细胞治疗尽早纳入全病程管理策略中。为确保CAR-T细胞治疗获得最佳疗效,及早应用获益可能更为明显。


单采


为获得最佳的白细胞分离采集材料,应评估前序药物洗脱期。大部分抗肿瘤药物洗脱期为5个半衰期,以允许充分清除药物。而直接影响T细胞或CD19表达的药物可能需要更长时间的洗脱期。

苯达莫司汀重复使用和较短的洗脱期、较低的血小板计数以及CD4/CD8 T细胞比例是单采及后续CAR-T制备失败的危险因素。


桥接


桥接治疗的目的是防止疾病快速进展、减少肿瘤负荷、缓解肿瘤相关症状,且不影响后续清淋及CAR-T 细胞回输;应根据患者情况(疾病是否稳定,是否存在大包块或症状性病灶)制定个体化桥接策略。

合适的桥接治疗可以提高疗效,桥接治疗后实现完全/部分缓解的患者,可使进展/死亡风险降低42%1

桥接方案选择时:①应根据患者对既往治疗的应答,选择可能有效的药物;②根据肿瘤负荷的大小决定方案的强度;③同时兼顾治疗的安全性,尽可能选择毒性小的方案及剂量;④根据患者的合并症及脏器功能选择合适的方案及剂量;⑤慎用半衰期较长的免疫治疗药物。


清淋


FC方案作为清淋预处理的标准方案,可以为CAR-T细胞在体内扩增创造有利的免疫微环境。

对于肾功能不全、血细胞降低风险较高的患者,苯达莫司汀可作为清淋替代方案。有研究显示苯达莫司汀作为清淋方案时,其疗效与FC方案相当,但具有更低的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生率。


回输时机


单采后及时回输,更短的vein-to-vein间隔时间,有利于治疗结局的改善。

有研究显示,回输间隔时间<40天时,接受CAR-T细胞治疗患者具有更优的CR率、24个月无进展生存期率和OS率,及更低的血小板减少风险。


回输后疗效管理


根据CAR-T细胞治疗后不同肿瘤缓解情况,制定有针对性的疾病管理策略。

对于回输后评估为CR的患者,应进行定期的随访监测。

对于回输后评估为部分缓解(PR)的患者,根据患者情况及合并不良预后因素,选择合适的联合治疗策略,以优化或维持CAR-T疗效发挥。

对于回输后评估为疾病稳定(SD)/进展(PD)或治疗后复发的患者,可根据CD19的表达情况,制定挽救治疗策略或参与新药临床试验。


回输后安全性管理


除了细胞因子释放综合征(CRS)和ICANS外,血液学毒性是CAR-T细胞治疗常见不良反应之一,输注30天后血细胞计数持续低下提示预后不良。

不同的CAR结构、既往治疗、基线期造血储备能力及细胞因子浓度均会影响血细胞水平。

可采用国际CAR-HEMATOTOX模型进行早期危险分层,通过监测血常规及血清炎症标志物变化,进行预防/控制感染以及适当的支持治疗。大多数患者可通过成分输血及输注刺激因子恢复血细胞计数,对于高风险患者,可将预防性采集自体干细胞作为缓解长期血细胞减少的一种策略。

 

病例一


原发难治DLBCL合并HLH患者获益于CAR-T治疗,动态监测ctDNA为疗效护航


在苏州大学附属第一医院李彩霞教授的主持下,中山大学肿瘤防治中心MDT团队分享了1例CAR-T细胞治疗用于原发难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)合并嗜血细胞综合征(HLH)患者治疗的病例。


患者58岁男性,因“腹胀伴发热、盗汗3个月”就诊,完善检查并经病理会诊后诊断为DLBCL(NOS,non-GCB亚型,IVA期,IPI评分3分,R-IPI评分3分,NCCN-IPI评分6分)合并HLH(H-score 242分)。该患者为B细胞淋巴瘤合并HLH,整体预后较差。一项研究结果显示DLBCL合并HLH患者在接受基于HLH-2004的联合化疗方案后,患者中位OS不足1年。


鉴于此,在该患者的治疗中并未选择HLH-2004方案,一线予R-CHOP*4个周期,达PR后出现PD;二线予抗PD-1单抗+来那度胺*2个周期、抗PD-1单抗+来那度胺+BTKi*2个周期,疾病再次PD;患者经前线治疗后多次PD,肿瘤控制欠佳,为原发难治,故三线予CAR-T细胞治疗。


2023-2-3行FC方案清淋化疗后,于2023-2-8回输CAR-T细胞。回输后第4天出现1级呼吸困难、血氧饱和度下降及发热,细胞因子IL-6及IL-10明显升高,予托珠单抗缓解、护肝、退热降温等治疗后症状缓解。


回输后1个月PET/CT提示CR,回输后3、7、13个月定期复查PET/CT均为CR,同期进行ctDNA动态监测,为持续阴性。


HLH多继发于血液肿瘤,在不同亚型中发生率不同。一项针对亚洲患者的研究显示,HLH在T细胞淋巴瘤中发生率为50.8%,在B细胞淋巴瘤中为47.4%2。2022版淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识3提出,淋巴瘤与HLH既可以同时出现,也可能先后出现,两者之间既相互独立又密切相关。关于其治疗,一方面是针对HLH的治疗,控制炎症反应,改善器官功能障碍,控制HLH活化进展;另一方面是针对淋巴瘤的治疗,消除HLH诱因,防止HLH复发。对于淋巴瘤继发的HLH,需评估患者器官功能;对于器官功能尚可的患者,推荐给予兼顾HLH及淋巴瘤含依托泊苷的联合化疗方案;对于器官功能较差的患者,可考虑给予HLH-94方案或非细胞毒性药物治疗,同时HLH得到控制后应积极过渡到标准的淋巴瘤化疗。

基于该病例分享内容,与会专家也发表了各自见解。周红升教授表示,如何应对B细胞淋巴瘤治疗中出现的HLH,一直是临床关注的问题。通过这则病例,我们看到CD19 CAR-T细胞治疗在此类患者中取得了良好疗效。而针对T细胞恶性肿瘤的细胞免疫治疗仍然是关键的临床挑战,近期浙江大学医学院附属第一医院黄河教授团队开发的CD7 CAR-T细胞疗法和半相合异基因造血干细胞移植序贯“一体化”方案,在T细胞或髓系恶性肿瘤中取得一定临床效果,为CAR-T细胞治疗在T细胞肿瘤领域的应用提供参考价值。


夏奕教授认为,该患者为DLBCL继发HLH,一、二线治疗后虽有所缓解,但很快出现PD,三线应用CAR-T细胞治疗后,HLH随原发病的缓解而恢复,该结果引发了CAR-T细胞治疗可否前线应用的思考,但同时也应考虑CAR-T细胞回输后可能有部分炎症因子导致HLH,其认为在HLH得到控制后回输CAR-T细胞,可避免因CAR-T细胞回输引发的HLH。

 


病例二


CAR-T细胞联合治疗FL转化DLBCL患者,疗效安全性双重获益


在中山大学肿瘤防治中心黄河教授的主持下,苏州大学附属第一医院MDT团队带来一例CAR-T联合自体造血干细胞移植(ASCT)治疗滤泡淋巴瘤(FL)转化DLBCL患者病例分享。


患者主因“发现右侧颈部淋巴结肿大”于2020-11就诊当地医院,完善检查后诊断为FL转化DLBCL(累及淋巴结、骨髓),予以R-CHOP*5个周期、R2-CHOP*3个周期、ZR-CHOP*5个周期后PET/CT提示,口服泽布替尼维持治疗直至2022-4停药。2022-10患者出现疾病复发,当地医院先后予以R-CHOP*3个周期、R-ICE*1个周期,疾病无明显缓解,患者为进一步治疗入我院,完善相关检查后诊断为DLBCL(III期A组,IPI=1)。


该患者为惰性转化病例,经前线治疗后疾病控制不佳,考虑予以CD19 CAR-T细胞治疗。苏州大学附属第一医院开展的ASCT桥接CAR-T细胞治疗研究纳入21例患者,初步数据显示,总缓解率达81.0%,有15例患者获得持续缓解,因此结合该患者的个体情况,予以CAR-T细胞治疗联合ASCT。2023-2-5采集T细胞制备CD19 CAR-T细胞,2023-2-18行干细胞采集,期间予泽布替尼桥接治疗。2023-3-12予以克拉屈滨+BCAV方案预处理,3-20回输自体干细胞,3-27回输CAR-T细胞。


回输后第2-3天出现2级CRS,其中IFN-γ为888pg/ml,IL-6为506pg/ml,予以依马利尤单抗及补液、吸氧等对症治疗后好转,第6天患者出现2级ICANS,予以地塞米松后症状缓解。回输后第10天CAR-T细胞达峰,第12天血小板重建,第13天粒系细胞重建。回输后1个月PET/CT提示CR,回输后10个月增强CT仍示CR,目前持续缓解中。


 

针对该病例的诊治过程,各位专家也分别提出问题并展开讨论:如何选择CAR-T细胞治疗的启动时机?CAR-T+ASCT相较于单纯CAR-T在副反应方面有何差异?CAR-T细胞体内扩增达峰时间与副反应的发生有何关系?


对此,李彩霞教授表示,LBCL患者应积极追求治愈、延长生存的治疗目标。对于经多线治疗、高肿瘤负荷、高龄等患者,现有治疗手段已无法实现该治疗目标,但CAR-T细胞治疗具有更广泛的适用性及确切的临床预后优势,因此可考虑尽早行CAR-T细胞治疗,以确保CAR-T细胞治疗价值最大化。结合所在中心的临床经验,CAR-T+ASCT的联合策略可保证CAR-T细胞顺利植入及在体内的良好扩增,且副反应发生情况较单纯CAR-T细胞治疗相比也无明显差异,可实现疗效和安全性的双重获益。


CAR-T细胞扩增水平可能影响肿瘤缓解程度,但CAR-T扩增达峰的中位时间可能因CAR结构而异,通常发生在回输后前2周4。CRS和ICANS是CAR-T细胞治疗常见的副作用,CRS往往在CAR-T细胞扩增达到峰值之前先出现,ICANS则往往伴随CAR-T峰值出现达到最严重程度5。其中,CRS通常发生于CAR-T细胞输注后的第1周内6,CRS风险的峰值窗口通常是CAR-T细胞输注后的前3周,这也是CRS管理的关键时期,因此临床医生必须密切监测患者,以确保CRS的早期诊断和及时干预7。ICANS在CAR-T细胞回输后4-5天出现,但也有报道称,CAR-T细胞治疗后3-4周可发生延迟性ICANS6。ICANS可与CRS同时发生,也可以在CRS之后发生,也可以独立发生,独立发生时神经系统症状往往较轻8


*R-CHOP:利妥昔单抗,环磷酰胺多柔比星长春新碱泼尼松;ZR-CHOP:泽布替尼,利妥昔单抗,环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松;R-ICE:利妥昔单抗,异环磷酰胺,卡铂,依托泊苷;VP16:依托泊苷


会议总结


会议圆满落下帷幕,大会主席总结道,近年来CAR-T细胞治疗的迅猛发展,使更多淋巴瘤患者离治愈的目标更近一步。在CAR-T细胞治疗过程中,每个环节都起着至关重要的作用,而优化全流程管理是实现患者全面获益的保障。


淋巴瘤的临床实践中,特别是在创新治疗方案不断涌现的新时代,个体化、全程化的临床诊疗思维都不可或缺。由于淋巴瘤异质性明显,制定个体化的治疗策略是保证每一位患者实现最优临床结局的前提,例如桥接方案的选择、回输后疗效的维持或优化等;针对CAR-T细胞治疗潜在获益患者,应在疾病初期就做好全病程的治疗规划,把握CAR-T细胞治疗的最佳时机,例如前序治疗策略制定及药物选择等;对于CAR-T细胞治疗患者,临床医生应充分发挥全局思维,密切监控患者在每个治疗阶段的身体状况和对治疗的反应,例如桥接治疗的应答、vein-to-vein间隔时间的管理、回输后疗效及安全性管理等。随着CAR-T 细胞治疗临床实践经验的不断积累,也将更有助于实现临床诊疗的规范化和精细化,最大化患者的长期获益。

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