由于每个人、每个患者的生物和社会特征很不一样，如年龄、性别、遗传、环境等，研究疾病新的治疗方法时，一般采用随机分组对照或配对随机分组的研究，以消除多种差异的影响，从而比较出更有效的治疗方法，为临床医生为患者选择治疗提供了有力的证据，这也称为以循证医学结果为依据的治疗选择。国际很多指南、专家共识都是根据循证医学研究结果作出的，也是目前国际医学界的主流选择方式。临床医生根据循证医学研究结果出的治疗选择也是最不容易被同行质疑的，在发生医患纠纷时不容易受到法律等的处罚。

但是每个患者都具有生物学和社会学的独特性，导致同一疾病患者对治疗反应有很大差异,很多因素可影响疗效和毒副作用，如年龄、遗传因素(包括性别、种族、影响药物动力学基因的多态性)、经济条件、个人性格、环境因素、脏器功能、营养状况、工作性质、伴发的其它疾病或同时联合应用的药物，血液肿瘤细胞的多种生物学差异如基因、染色体、免疫分型、病原学、发病原因及机制等。随着检验技术的飞速发展，患者的各种信息呈爆炸似的增长，以骨髓增生异常综合征(MDS)为例，迄今报道了600多种基因异常。将很多因素组合起来，世界上没有一模一样的人，也没有一模一样的病人。我们曾经遇到这样一对病例：一对同卵双胞胎，均患TEL-AML1基因异常的急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)，他们的生长环境相同，并在同一组医生那里得到几乎相同的治疗，但结果却大不一样，一个治愈了，另一个却复发了。

如果完全根据循症医学结果制定治疗计划，对患者进行千篇一律的治疗，很难达到整体最好的治疗效果。以预后良好性的累及核心因子(CBF)的融合基因的急性髓性白血病(CBF+AML)为例，循证医学结果显示，在诱导达到完全缓解(CR)后采用含大剂量阿糖胞苷(HD-AraC)的化疗方案化疗3-4疗程，治愈率50-60%，复发率40-50%;但是我们发现，有些患者用HD-AraC疗效并不好，换用其它方案白血病基因下降至0%，最后治愈;如果继续用HD-AraC方案化疗，该患者复发的可能性很大。我国常常缺乏大病例数的循证医学的临床研究，往往采用欧美等发达国家的数据，而不同种族的同一种疾病对同一治疗的疗效也有差异，国内同行讨论也发现即使采用相同的HD-AraC方案，我国CBF+AML的疗效没有发达国家报告的好。

由于很多医院采用循证医学为基础的既定计划治疗，在临床上我们经常接到患者家属这样的求救电话，问在这些情况下怎么办?患者门冬治疗后出现坏死性胰腺炎，患者对某“药”过敏，某药治疗后出现脏器功能衰竭，某方案治疗出现严重感染、休克，在原定计划治疗中复发，按原定计划化疗中，白细胞降至0.1′109/L，继续化疗死亡等等。

血液肿瘤治疗历史为我们带来越来越多的惊喜，以前被称为不治之症的血液肿瘤一个个被攻克。以急性早幼粒细胞白血病(APL)为例，30多年前的死亡率几乎100%;近10多年来，对APL伴PML-RARA+患者，联合蒽环(醌)类药物、砷剂及全反式维甲酸治疗，治愈率可达到90%以上;化疗治疗低危组儿童急性淋巴细胞白血病、治疗预后极好组AML(单纯双CEBPA突变，单纯IDH+NPM1突变)治愈率可达到80%以上;络氨酸酶抑制剂伊马替尼等靶向药物使以前药物不能延长生命的慢性髓性白血病(CML)多数可以长期生存;近5年来，抗原嵌合性T细胞(CART)细胞使多数既往无生存可能的难治复发B细胞肿瘤获得治愈希望;PD1单抗提高霍奇金氏淋巴瘤的治愈率等。

这说明，血液肿瘤的疗效还有很大提升空间，血液肿瘤的治疗除了既往常用的化疗、放疗、造血干细胞移植外，免疫治疗、靶向治疗、去甲基化治疗等方法越来越显示出临床优势。而这些治疗更要强调有针对性的治疗，如19-CART只对表达CD19的肿瘤细胞有效。

近年来，精准医疗、个性化医疗越来越受到重视。和精准医疗相比，我更倾向用个性化治疗这一词。确实，我们很想做到治疗精准，治疗只打击肿瘤细胞，不伤害无辜的正常细胞。从某个局部来说，可以做到精准，比如手术、放疗、靶向治疗等。但是从整体来讲，结合无数的参数，根本做不到精准，就像我们找不到完美的人和方法一样，我们无法做到精准。比如，目前对一些发展迅速的侵袭性血液肿瘤化疗还不能完全被代替，化疗就是好坏通吃。即使是靶向药物、CART、免疫治疗等，还不能完全不伤及正常细胞。但是我们可以根据患者及其肿瘤细胞的很多个体特征，在循证医疗方案的基础上平衡利弊，调整找到更合适的治疗组合和剂量，提高疗效，减少毒副作用，以最小的代价使整体患者的总生存率提高。

但是我们要强调的是，个性化治疗不是医生随意治疗，医生不能违反伦理道德随意试验治疗;而应该在已经有的循证医学指南基础上，再根据已经验证的研究修改，治疗后根据疗效和毒副作用修正。对于已经肯定用既往治疗无效甚至会死亡的患者，可以采用研究验证有效或者可能有效的方法，我认为是符合伦理的。

如何指导个性化治疗呢?以血液肿瘤为例，我们知道，治疗路线和方案应该随着患者的年龄、脏器功能、性格、经济状况等有所调整。除了这些因素外，随着多种检验技术的发展，对人类生物学特性及疾病发生发展机制更加深入的了解，及越来越多的靶向药物等新药进入临床,用实验室检测指标指导的个性化治疗越来越成为现实。以下提出几种我们常用的或准备采用的方法，希望起到抛砖引玉的作用。

1全面正确的诊断

世界卫生组织(WHO)自1995年开始，定期根据研究发展，提出造血与淋巴系统肿瘤诊断与分型及其标准(2016版见后)。从诊断与分型我们可以看出，要达到WHO的诊断与分型标准，在患者初次就诊时，只要条件许可，尽可能给患者进行全面的检查评估，除了全面病史、体格检查、生化、三大常规、按病情所需进行的其它检查外，特别要进行形态学、细胞化学、组织病理学、免疫学(包括免疫组织化学及流式细胞分析)、细胞遗传学与分子遗传学、分子生物学，甚至病原学的检测。

我们在临床会遇到一些误诊的病例：如把遗传免疫缺陷、病毒感染诊断为淋巴瘤，或反之;把急性粒单核细胞白血病(AMML)诊断为慢性粒单核细胞白血病(CMML)，或反之;把FIP1L1-PDGFRa阳性的血液肿瘤诊断为慢性髓性白血病(CML)，FIP1L1-PDGFRa阳性的血液肿瘤仅用小剂量伊马替尼可以治愈，而CML需要较大剂量的伊马替尼等络氨酸酶抑制剂(TKI)，且难以治愈;把淋巴瘤诊断为急性白血病(AL)，或反之;把急性单核细胞白血病或急性粒细胞白血病诊断为APL，或反之等等。这些都会导致临床医生治疗的错误。

在诊断血液肿瘤时，我们不能仅仅满足于是血液肿瘤类型、亚型的诊断，还要注意回答这些问题：确认血液肿瘤细胞的证据是什么?比例多少?来源系列?是前体细胞还是成熟细胞?是侵袭性还是惰性?危险分层、预后及可能的生存期多少?可否从化疗、靶向、免疫治疗、去甲基化获益?可能获益的药物或组合是什么?是否需要进行自体或异基因造血干细胞移植?监测疗效的标记是什么?脏器功能，合并症，其它健康状况等。

以2012年美国东部癌症协作组(ECOG)的标准，根据染色体基因异常将急性髓性白血病(AML)的分为高危险、中危险、低危险、极好型;高危险AML化疗长期生存率(OS)仅10%左右，而极好型可达89%,因此一旦诊断高危险，应尽快行allo-HSCT，而低危险型、极好型建议化疗为主(Patel JP等,2012)。

曾有一患者，男，36岁，因疲乏，到美国某大医院检查血白细胞(WBC)220×109/L,以中性粒细胞明显增高，肝脾明显肿大，染色体正常，BCR-ABL(三种亚型)阴性;予以IMT0.4 QD治疗1月，血常规及肝脾正常，诊断为CML。IMT治疗2个多月后回国，在某大医院查BCR-ABL(三种亚型)阴性。后来我院就诊，考虑到该患者虽然有CML的血液表现，没有诊断CML的BCR-ABL，我们考虑检测一些对IMT可能有效的血液肿瘤基因，后来查出查FIP1L1-PDGFR1 0.019%，将IMT减至每周一片，基因降至0%，副作用及药费大大下降，患者存活正常工作至今8年多。

2.影响药物疗效与副作用的因素及其应用

人群个体间对药物的反应，毒性和治疗效应存在很大的差异。产生这种个体差异的原因有很多，除了药物本身在体内的代谢动力学特点有关外，还与患者遗传药物代谢基因多态性、年龄、性别、昼夜调节、营养状态、饥饿、妊娠、内分泌状态、同时合并的用药(药物代谢酶的诱导剂或抑制剂)、肿瘤细胞的生物学特征，影响药物代谢的脏器功能等有关。绝大多数的药物经肝脏的代谢酶转化灭活，故肝脏疾病会影响药物代谢;如果药物主要从尿排泄，肾功能损害也会导致药物在体内浓度升高;胃肠道疾病影响药物吸收及肠肝循环;有些产生药物代谢酶抗体的自身免疫性疾病、糖尿病、甲亢、肢端肥大症、感染疾病等也影响药物代谢、排泄，从而影响药物疗效与副作用。据了解有200多种药物及化学物质具有药酶诱导或抑制作用，药酶诱导有时有肝功损害及致癌作用。

由于影响药物疗效及副作用的因素太多，临床医生要根据药物疗效及副作用及时调整用药。从实验室检测的角度，主要从遗传药物代谢基因多态性及体内药物浓度方面来调整用药。

2.1.遗传因素与药物疗效、副作用及治疗选择

遗传因素，即药物代谢酶、转运体和药物作用靶点(如受体)的遗传多态性是影响不同个体药物作用与毒性的重要因素。由于血液肿瘤的化疗毒性很大，由此而产生的费用是其费用高昂的主要原因。

我们曾经遇到这样的患者，用常规剂量的伏立康唑治疗肺部霉菌感染2天就发生心脏骤停、严重精神神经异常、严重肝功异常。一个患者仅用半量伏立康唑就出现严重肝功异常，将药物剂量减为常规量的1/4 2周后，肝功改善，肺部感染消失。这些现象促使我们加强对伏立康唑药物组基因的研究。如能预测药物的疗效和毒性，可提高疗效，减少毒性相关费用及死亡。对于临床上短期使用即可引起致命副作用的药物，或需要长期应用且基因多态性影响疗效或毒性导致严重后果的药物，我们最好研究其药物基因组多态性与疗效及毒性的关系，提前做出恰当的用药计划。随着对药物代谢基因多态性与药物毒性和疗效的关系更加明确，以基因多态性为依据的个性化治疗方案将成为现实。

药物在体内主要在肝脏经生物转化失去药理活性(少数被活化)，变为极性高的水溶性代谢产物进一步被排出体外;而药物的生物转化则有赖于药物代谢酶的催化，这些酶在药物代谢中发挥重要的作用，而他们的遗传多态性是造成药物疗效和毒性不同的关键。

以常用的抗真菌药伏立康唑为例，代谢酶主要是细胞色素氧化酶CYP2C19，次要代谢酶为CYP2C9和CYP3A4。我们检测代谢基因，如果为纯合弱代谢性，仅使用半量，如果还有毒副作用，就用标准量的1/4;如果为正常代谢性基因，就用常规剂量。用药后还检查血药浓度来调整剂量。这样，我们单位未再发生伏立康唑带来的致命性副作用。

由于35岁以下的急性淋巴细胞白血病(ALL)化疗治愈率高，但一般需要化疗2年以上，这些药物多为免疫抑制剂，容易发生较严重毒性，如果再加上药物遗传代谢酶缺陷，一些本可避免的毒性可导致死亡，因此研究其药物的代谢基因多态性也是目前血液肿瘤的热点研究课题之一，主要包括6巯基嘌呤(6MP)，6硫鸟嘌呤(6TG)，氨甲喋啉(MTX)，糖皮质激素(地塞米松、甲基强的松龙、强的松等)，左旋门冬酰胺酶，蒽环(醌)类药物(柔红霉素、去甲氧柔红霉素、阿霉素等)，环磷酰胺，异环磷酰胺，依托泊苷等。

如6MP、6TG是ALL维持治疗最主要的药物之一。TPMT可以灭活硫代嘌呤，其活性在不同个体有很大差异，与基因的多态性有关。当TPMT酶活性严重缺陷的患者用6MP、6TG治疗时，易发生严重血液学、肝脏毒性等，这是导致患者在维持治疗期住院或停止治疗的主要原因;而且导致治疗相关的AML或放疗相关的颅内肿瘤。美国FDA已经批准对ALL根据TPMT的基因型来调整6MP的剂量，美国临床药理学实施联盟(CPIC)已经制定了指南根据患者的TPMT基因型来调整剂量;对TPMT严重缺陷患者6MP需降低剂量最高达90%。

2.2.监测体内药物浓度与药物剂量调整

我们遇到过这样得患者：仅用1克的氨甲蝶呤(MTX)就产生严重肾功衰竭，用3克MTX就发生白质脑病;有多例患者用MTX后血药浓度下降慢，出现肾功损害，紧急进行血浆交换，肾功迅速恢复。曾有一BCR-ABL+ALL患者，在院外用IMT 0.4/日及化疗获得完全缓解(CR)，但出现高热及严重肝功损害，停IMT后复发来我院;用IMT0.4/日后也出现同样严重毒性，检测IMT浓度为正常的5倍，减少IMT为0.2/日后，药物浓度正常，白血病CR，无明显毒副作用，顺利移植。

尽管在用药剂量上相同，不同的个体间药物浓度存在很大的差异，由于影响体内药物浓度的因素很多，目前除了根据肝肾功能来调节一些从肝肾代谢排泄的药物剂量外，难以完全根据这些因素来调整药物剂量。对一些需要长期使用的、血药浓度与疗效和毒副作用关系大的，可以在用药后监测血液药物浓度调整药物剂量，从而维持药物浓度在安全有效水平，或指导解救药物使用时间和剂量。这些让我们体会到监测药物浓度来调整药物剂量的重要性。

3.药物靶点监测与药物调整

越来越多的研究发现，一些药物应用后，血液肿瘤细胞可发生免疫标志或基因突变，导致耐药。监测这些药物靶点可帮助医生调整用药。比如BCR-ABL+的血液肿瘤用IMT等洛氨酸酶抑制剂(TKI)疗效好，但TKI治疗后肿瘤细胞ABL激酶区区可发生突变导致耐药，因为不同TKI作用的靶点不同，检测ABL是否突变及突变类型可帮助医生选择治疗。如IMT治疗后BCR-ABL下降不理想，ABL未突变，可能通过增加IMT剂量或换药物来治疗;如ABL突变，则根据突变类型来换药，如发生T3515突变，需要选择第三、四代TKI治疗。

4.监测微小残留肿瘤(MRD)指导的个性化治疗

治疗后白血病血液病完全缓解(用形态学方法检测不出，血细胞计数正常，其它部位也无肿瘤浸润)，但用更敏感的技术仍可检测到白血病血液病细胞，称为MRD。监测MRD的方法主要包括流式细胞分析技术(FCM),荧光标记探针的实时定量PCR(RQ-PCR)。由于影响疾病预后的因素很多，很难完全检查明确，而治疗后白血病细胞下降的幅度和速度可以直接反应白血病细胞对治疗的敏感性，具有很大的预后价值，尤其是对ALL，目前已经纳入危险分层方案中。专家们普遍认为，除了BCR-ABL、MLL-AF4及相关的染色体异常外，治疗后MRD可跨越其它因素，成为危险分层中最重要的预后因素。国际柏林-法兰克福-明斯特郎(I-BFM)协作组的研究显示，BCR-ABL及MLL-AF4阴性的儿童ALL患者，化疗后第33、78天MRD阴性者(占43%)，10年无事件生存率(EFS)达93%;15%患者在以上两个时间点MRD均30.1%，其10年EFS仅16%;43%患者的MRD介于以上两组之间，10年EFS为74%。因此很多国际大协作组根据MRD监测结果来调整治疗方案，提高了总体生存率。在St Jude XV对标危初治儿童ALL的治疗计划中，对诱导化疗第19天时MRD31%，第46天MRD30.01%的患者，化疗获得完全缓解(CR)后采用强化方案化疗;对任何ALL患者在第46天MRD31%，或在维持治疗中30.1%,采用allo-HSCT治疗。

我们的临床观察也显示，MRD监测对ALL、AML、CML都具有很好的预后价值，阳性结果比阴性结果的预后价值更高。即使是预后好的或预后中等的AL，在化疗或allo-HSCT后，如果MRD不能较快地降至安全水平以下或在转阴后再次升高，几乎都发生血液学复发，因此应及时采取措施治疗。不同类型的白血病，不同方法检测的MRD，其安全水平不一样。如ALL患者在化疗5个月后用FCM检测出ALL细胞，即使只有0.01%,均复发;而对AML，>95%复发。PML-RARα阳性的APL，如反复检测出PML-RARα，即使仅有10-4~-6，几乎都复发，需要积极处理因此对这些容易发生血液学复发者，应在MRD水平积极准备allo-HSCT。而AML1-ETO基因，如持续<10-4，复发率较低，不需要太强烈的治疗。

MRD监测方法也可用于了解淋巴瘤在血液、骨髓、其它部位的浸润，从而帮助制定治疗策略。对血液、骨髓有浸润的淋巴瘤，不适于采用自体造血干细胞移植治疗。如果有多部位髓外浸润，可能需要加用其它渗透到髓外的治疗。

4.血液肿瘤细胞的免疫标志与免疫治疗

血液肿瘤细胞的一些免疫及基因标志的诊断及监测可帮助选择相应的靶向治疗。已有针对CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD52的单抗，还有针对CD19、Cd20、CD22、CD30、CD123、BCMA、CD138等的CART。CTLA4单抗、PD1单抗等需要本身有肿瘤特异性细胞毒性T细胞(CTL)的存在，CTLA4单抗、PD1单抗可解除其它因素对CTL的抑制，从而增加CTL的抗肿瘤作用。在相应的免疫治疗下，肿瘤细胞可能丢失抗原逃避攻击，监测这些抗原可帮助调整治疗策略。如美罗华治疗后肿瘤细胞上CD20转为阴性，再用美罗华疗效不好。

一些标志还可以帮助选择免疫治疗方式。T细胞识别靶细胞首先要识别靶细胞上与自己相近的主要组织相容复合体抗原(MHC)，同时还需要有CD80、CD83、CD86等第二信号，如果靶细胞丢失这些标志，T细胞难以被激活及杀伤靶细胞，这是一些患者在异基因移植后发生严重移植物抗宿主反应(GVHD)的同时血液肿瘤复发的原因，这时的治疗就不能采用供者淋巴细胞输注(DLI)治疗，而应该采用天然免疫效应细胞治疗，如自然杀伤细胞(NK)、NKT细胞、γδT细胞等，因为这些细胞识别靶细胞不需要识别MHC分子。NK细胞识别靶细胞后是激活或功能被抑制是抑制性信号和抑制性信号作用的结果，检查这些信号可帮助选择恰当的NK细胞供者，增加免疫治疗疗效。

5遗传易感性与治疗选择

基因突变检测对了解血液肿瘤的发病原因及机制提供新的证据。既往的观点认为，引起血液肿瘤的大多数基因突变是后天获得的，约5%的急性白血病与遗传有关。白血病的种族分布差异、符合孟德尔遗传规律的家族性白血病以及白血病高发的某些遗传缺陷综合征都提示遗传因素在一些白血病的发病中起重要作用。如+21(唐氏综合征)、+8染色体异常;导致DNA修复的基因缺陷，如Bloom综合征的BLM基因缺陷、毛细血管扩张性共济失调症(A-T)的ATM基因突变、范可尼贫血的FACC基因突变、神经纤维瘤的NF1基因突变、Li Fraumeni综合征的P53基因突变、DNA裂解酶基因遗传性突变;导致免疫缺陷的基因突变，如Wiskott-Aldrich综合征的WASP基因缺陷，Briton无丙种球蛋白症的BTK基因缺陷、家族性噬血综合征(FHLH)相关的一系列基因缺陷;其它如Schwachman-Boaian胰腺脂肪瘤、Kostmann婴儿遗传性粒细胞缺乏症、Blackfan-Diamond综合征等。

既往由于检测方法限制，诊断这些疾病主要根据临床表现及一些简单的实验室检查。以家族性噬血综合征(FHLH)为例，孩子发作HLH才能考虑该病的诊断。目前我们的研究发现，有些患者并不发作HLH或慢性病毒感染，而是直接发生血液肿瘤，包括何杰金淋巴瘤(HL)、非何杰金淋巴瘤(NHL)、AML、MDS等，发病最大年龄达50多岁。再比如范可尼贫血，以前需要有畸形才能诊断，我们的研究发现，范可尼贫血在临床上被严重低估，除了表现为血细胞减少，很少有畸形。Kutler等(2014)对初治及复发AML的BM及间充质基质细胞进行WGS、全外显子基因测序(WES)，除了以前发现的AML重现性基因突变外，在96例AML患者中发现16种FANC基因的18种突变，该研究显示，FANC基因突变是AML的一种重现性基因异常，可能与AML的发生有关，尤其与治疗相关性AL有关。FANC/BLM基因突变常与DNMT3A、DNMT1突变同时存在，46%有DNMT3A/DNMT1基因突变者也有FANC或BLM c复合基因突变(Kyaw Zeya Maung等，2014)。

近年来，随着基因研究的深入，发现血液肿瘤患者有遗传易感基因的可能比既往报告的明显高。加拿大对骨髓衰竭综合征患者检测了72种遗传性骨髓衰竭综合征(IBMFS)的基因突变，在分型不明的IBMFS中，阳性率达19.2%，明确的诊断包括先天性角化不良(DC)、GATA2等。美国克利夫兰医学中心对459例MDS患者检测了81种基因突变及其与遗传的关系(胚系来源鉴定)，发现45%的患者有胚系来源的基因突变，而且很多为DNA修复基因(ATM、ATR、FA)杂合性突变。因此很多散发的MDS/AML很可能有遗传易感基因。

一些血液肿瘤的遗传易感基因开始主要影响造血系统，一些表现血小板减少，如ANKRD26、CEBPA、GATA2、RUNX1、PAX5、SH2B3基因突变;一些表现为骨髓衰竭，如先天性角化不良;一些表现为重症先天性中性粒细胞减少，由ELANE、G6PC3、GFII、WAS、HAX1基因突变所致。努南/努南综合征(NS)是一种常染色体显性遗传综合征，由PTPN11、KRAS、CBL等基因突变引起，表现为相貌异常等畸形，易发生幼年性粒单核细胞白血病(JMML)和儿童实体瘤。Rob(15;21)易位可导致21号染色体长臂反复断裂和拼接，导致RUNX1基因所在的染色体片段扩增，导致iAMP21 ALL。

美国临床实验室改进修正案已经批准了一些MDS/AML易感基因突变的检测，包括RUNX1、GATA2、CEBPA、DC、FA相关基因。

千人基因组项目研究结果显示，平均每个“健康人”携带大约100个有害的基因突变，每个人携带的突变基因组合不同，决定了疾病类型不同，揭示这些基因突变和基因的关系对医学研究，指导个性化医疗有很重要的意义。

比如确定患者由FA缺陷引起，药物治疗就无效，需要行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，在选择亲缘供者时要检查相关FA基因，否则移植后可能发生供者来源的复发;而且采用的移植预处理方案和一般的疾病不同，否则容易失败。对有ATM、FA等遗传性DNA修复功能缺陷的，要尽量避免或减少使用烷化剂、蒽环类、拓扑异构酶抑制剂、放疗，否则易发生严重毒性及第二肿瘤。RUNX1、ANKRD26基因突变影响血小板功能，手术时应注意预防。一些天生的基因突变，如CEBPA突变的AML，化疗效果好，但是该基因持续存在，以后可能在其它基因突变等因素影响下再次发生恶性肿瘤，要注意监测。曾经有一患者开始诊断为双CEBPA突变的AML，考虑为预后极好性，6个疗程化疗后复发，再次解读该两个CEBPA基因突变均为为遗传性，不是预后好的，应该尽早考虑移植。

迄今为止的深度基因测序结果显示每个血液肿瘤患者都可检测出多种基因突变，中位突变数达10多个，一个患者最多可有50多个基因突变;同一患者的血液肿瘤细胞可有不同基因突变的克隆，有一些为肿瘤前期克隆，治疗缓解后主要的克隆消失，肿瘤前期克隆持续存在，如果肿瘤前期克隆获得新的基因突变，细胞获得生长优势、失去分化成熟或凋亡的能力，白血病复发;或治疗前耐药的小克隆生长成为主要克隆，血液肿瘤复发。这些提示血液肿瘤的复杂性及攻克的难度。我们可能需要多种方法、多种途径攻克它。由于化疗、放疗是基因突变诱变剂，如何减少化疗，达到更好的效果值得探索。美国MD Anderson癌症中心计划对惰性B细胞淋巴瘤不用化疗，而主要用靶向药物、免疫治疗、微移植等方法，在5-10年内使其治愈率提高1倍;对侵袭性B细胞淋巴瘤计划采用化疗靶向药物、免疫治疗、移植等方法，在5-10年内使其治愈率提高1倍。

根据以上结果，血液肿瘤的遗传易感基因发生的概率可能比目前已知的高很多。但是那些易感基因会影响临床治疗路线的选择尚有待长期临床和实验室的观察。

6.allo-HSCT后供受者嵌合率监测指导治疗

Allo-HSCT后受者成分增加可能会导致供者成分逐渐被排斥，植入失败，植入失败后如果自己造血免疫细胞能够恢复、血液肿瘤不复发，尚属好的结果。很多情况下，植入失败后，血液肿瘤复发。因此移植后应定期监测供受者嵌合率，如果供者成分下降，应适当输注供者细胞以重建100%供者造血成分。但是有些情况下，难以获得供者细胞，我们可以通过体外细胞培养，扩增供者的免疫细胞来增加体内供者的比例，防治复发。曾经有个患者，白血病复发，骨髓供者细胞降至54%，血液供者细胞96%，不能很快获得供者细胞;我们用血液细胞分离机采集了供者淋巴细胞培养，再给予患者小化疗，停化疗后数天，血白细胞低期间输注培养激活后的血液淋巴细胞，半个月后白血病完全缓解，骨髓供者成份增加至96%。2个月后再用以上方法治疗1疗程，骨髓供者成分增加至99%。半年后获得供者淋巴细胞输注，患者长期存活至今3年以上。

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