多发性骨髓瘤最佳持续治疗策略探讨


作者:佚名 日期:2020年11月28日 来源:互联网 浏览:

MM具有高度异质性,约80%的患者存在遗传学异常

MM终会复发,治疗模式已转变为持续治疗

持续治疗在早期就需要考虑药物疗效与安全性耐受性等最佳平衡

MM具有高度异质性

遗传因素和微环境变化之间的互相作用导致多发性骨髓瘤(MM)的异质性极强,因此,在临床上较为难治。随着MM的进展,基因亚克隆频率整体呈增加的趋势,患者的基线特征也更为复杂。

此外,MM患者存在很多危险因素,包括宿主因素、基因因素及其他因素,均可能影响患者的预后,尤其是基因因素。据Mayo诊所研究数据显示,97%的患者存在遗传学异常,而国内统计数据显示,仅有68%的患者存在遗传学异常。中国检出率偏低,可能与国内FISH技术水平有待改进和提高有关。目前国外采用的CD138磁珠分选联合FISH技术检测,可显著提高异常检出率。

2010年8月-2014年11月,北京朝阳医院纳入了229例新诊断的MM患者,通过iFISH检测del(17p)、t(11;14)、t(4;14)、t(14;16)、Gains1q21,共有187例患者进行了所有上述5种检测,进行回顾性分析后发现,存在遗传学异常患者的3年的总生存期(OS)显著低于遗传学正常患者,这也证实了遗传学异常对MM患者预后的影响。

持续治疗策略及现状

持续治疗是MM患者的最佳治疗策略。研究结果显示,持续治疗与OS的获益显著相关;既往的FIRST研究也证实了持续治疗的可行性。

紧接着,何教授通过既往多项研究介绍,帮大家分析了MM患者持续治疗的现状。

来那度胺

对移植后患者使用来那度胺维持治疗的四项相关研究(IFM 2005-02、CALGB 100104、GIMEMA MM-RV-209、UK Myeloma XI)进行分析,结果显示,患者的无进展生存期(PFS)与OS均延长,提示来那度胺可用于MM患者的持续治疗。

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沙利度胺

既往研究数据显示,使用沙利度胺持续治疗无法使高危MM患者获得生存受益。因此,国内外指南均不推荐对高危MM患者使用沙利度胺进行维持治疗。

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硼替佐米

HOVON-65研究对使用沙利度胺与硼替佐米维持治疗进行了对比分析,结果显示,在del(17p)与t(4;14)两个亚组中,使用硼替佐米持续治疗可改善高危患者的生存。

但是在临床研究中,也发现硼替佐米持续治疗的疗程较短且停药比例高,这可能与其神经毒性的发生率有关。在真实世界中,硼替佐米的疗程约4个月左右,因此,无法实现持续治疗的目标。

此外,从治疗花费、对工作影响、时间成本等方面进行分析,发现住院/门诊注射治疗对患者和家庭成员造成相当大的负担。临床实践数据显示,口服蛋白酶体抑制剂(PI)能带来更好的生存获益,美国的真实世界研究也显示口服患者的依从性更高。

持续治疗最佳选择探讨

何教授提到,虽然MM可选的治疗药物有许多,但如何进行治疗方案选择却是一个令大家头疼的难题。在临床治疗中,持续治疗的重要需求包括保证患者的生活质量与药物毒性最小化两方面。因此,我们不仅要关注疾病的生物学、环境因素,还要结合患者因素综合考虑,进行个体化的治疗。

除了目前已证实的疗效之外,选择持续治疗方案还应考虑患者的耐受性、不良反应是否可控、有无累积毒性、给药途径是否方便以及对生活质量的影响等。

伊沙佐米

PI是MM治疗的里程碑式药物。伊沙佐米是第二代口服PI类药物,与红细胞结合后可逆,因此,其解离速度更快,副作用也更轻。

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TOURMALINE-MM1研究:

TOURMALINE-MM1研究观察了IRd方案(伊沙佐米、来那度胺、地塞米松)对复发难治性MM患者的疗效与安全性,结果显示,IRd组患者1.1月快速起效,且总体缓解率(ORR)达78.3%。而且,随着伊沙佐米持续治疗时间的延长,患者达到部分缓解或更好(≥VGPR)的比例也持续增多。

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此外,IRd组的中位PFS显著延长5.9个月。中国延展研究也显示,其OS得到显著改善。亚组数据分析显示,各亚组均有PFS获益,且标危与高危患者获益明显,提示高危或标危患者使用IRd方案治疗均可改善PFS。

安全性方面,IRd组最常见的不良反应是腹泻,3级周围神经病变(PN)的发生率为2%,无4级PN,其安全性与Rd两药方案相近。因此,研究结果显示,IRd组患者的生活质量也与对照组相似。

TOURMALINE-MM6研究:

TOURMALINE-MM6研究纳入了美国25个社区中心的160例患者,对使用3个周期硼替佐米为基础的诱导方案后达到疾病稳定(SD)以上的患者进行IRd方案维持治疗,治疗的主要终点是评估患者的PFS与OS随访情况。

2019年10月该研究结果首次公布,第一批的55例患者在转化为IRd后,其ORR由62%提升至65%(完全缓解[CR]率增加了18%),接受6个周期IRd治疗患者的PFS率为91%。

2020 EHA会议上更新了84例患者治疗12个月时的缓解率与PFS率,结果显示,转化为IRd后,其ORR由62%提升至70%(CR率增加了22%),12个月时的PFS率为86%(与IRd方案起始治疗时相仿)。可见,硼替佐米诱导方案转换为IRd后患者的缓解加深得到进一步提升。

安全性方面,IRd方案最常见的不良反应为腹泻、未分类的PN与疲劳。

以上两个研究均显示出了伊沙佐米在MM患者持续治疗中的优势,也期待未来能有更优结果公布,为MM患者带来更好的生存获益!


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