过去十年里，多发性骨髓瘤(MM)治疗方法已发生了很大的变化。新疗法和新组合改善了MM患者的生存，患者寿命延长了3倍。但是，相当多的MM患者仍然存在难以控制的疾病。下面我们一起来看看梅奥诊所血液科的shaji kumar教授如何看待目前MM治疗所面临的挑战。

专家简介

Shaji kumar 教授

梅奥(Mayo)诊所血液科

The Lancet Haematology, Clinical Oncology News, Advances in Therapy journal, American Journal of Hematology 杂志编委

American Journal of Hematology 杂志副主编

梅奥诊所机构审查委员会成员

高危MM

如今高危MM患者的管理是最重要的问题，约占总病例的15%至25%。高危的定义有多种，但常见的定义是患者对目前的治疗有反应，但反应的持久性较差。这些高危患者在相对较短的时间内使用目前可行的药物难以治疗，最终死于该疾病，中位生存期不到3年。

Shaji kumar教授认为确诊高危患者也是一项挑战，但是，在检测方法方面已取得了重大进展。最常用的是FISH(荧光原位杂交技术)，可用于检测高危遗传标志的细胞遗传学异常。此外，高危MM还具有其他特征，例如高增殖率和循环浆细胞(circulating plasma cells，cPC)的存在。下一代测序等较新的技术也已用于评估高风险的基因突变。而且，有研究正在尝试更好地了解MM的病理生理，以期改善对高危患者的鉴别。为高危患者设计相应的临床试验来了解更适合这些患者的治疗方式是很重要的。

另外，高危MM患者的治疗方案仍然是一个挑战。最近研究表明，如果高危患者的肿瘤负荷非常低，即微小残留病(MRD)阴性，生存率将显著提高。尽管目前尚无前瞻性数据表明通过其他治疗或强度更大的治疗将MRD阳性患者转变为MRD阴性可以改变患者的预后，但Shaji kumar教授认为在治疗选择有限的高危MM患者中，治疗目标应为使患者转为MRD阴性状态，且可以通过不同类型的序贯疗法或预先使用强度更大的治疗方案来实现。患者无论是在初诊时还是在复发时被确定为高危MM，都应二次征求MM专家的建议。

MM复发

MM患者在复发时通常会面临独特的问题，包括疾病的异常表现，特别是涉及软组织或不同器官的严重髓外表现，这些患者出现cPC数量增加或继发性浆细胞白血病。Shaji Kumar教授认为目前正在使用的治疗方案不太可能促使这些异常的发展，但是，并不排除。与历史数据相比，教授怀疑出现髓外表现是生存期延长的结果，这也揭示了MM的自然发展过程。

复发患者的最佳治疗方案也是一个挑战，许多人倾向于使用一些传统化疗来控制疾病，但是，患者通常很难产生持续的反应。所以从长期来看，仍然需要弄清楚如何最好地治疗这些患者。是否应该采用一些较新的免疫治疗方法，例如CAR-T疗法或其他BCMA靶向疗法?或者是否需要找到更好的方法来对当今可用的不同药物进行测序，包括IMiD/PI(免疫调节剂/蛋白酶体抑制剂)与单克隆抗体、核输出抑制剂和HDAC抑制剂的各种联合方案?对于这些问题，教授认为基于目前的研究是不确定的。

采用目前的治疗方法，原发难治性MM患者可能少于5%，这些患者在PI、IMiD和抗CD38单克隆抗体的多药联合治疗后不会立即反应或复发。教授认为我们需要更好地了解导致此类患者反应不佳的原因。

最后，还有一些患者在初始治疗后很早就复发了。这些患者最初对治疗有反应，但反应并不持久。可能由于在诊断时缺乏相应标记物，这些患者没有被诊断为高危，但是他们的临床表现很像高危疾病。教授认为对于这些患者的最佳治疗方案是不确定的。是否应该基于患者的遗传突变使用相应的免疫疗法(如CAR-T疗法或基因指导治疗)?这些问题目前正在研究中;例如，MMRF MyDrug临床试验是针对复发/难治性MM患者的一项雨伞试验(umbrella trial)，旨在根据每个患者的特定遗传异常来探索各种靶向药物的使用。

长期生存

许多MM患者在诊断后可存活10年或更长时间，这也导致了新并发症的出现。例如，某些用作维持治疗的治疗方法可能会增加第二恶性肿瘤的风险。因此，必须仔细监测这些患者的新发癌症的发展，并进行适当干预。

长期幸存者的另一个担忧是骨骼健康。即使经常使用双膦酸盐(BPs)和其他骨保护剂(如地诺单抗)，也要意识到治疗、甚至BPs本身可能会在后期导致骨骼并发症。

最后，多种药物暴露会影响心血管健康，并导致与治疗相关的周围神经病变，shaji kumar教授认为这是长期管理患者时需要考虑的问题;临床医生团队的多学科护理可以使患者受益，其中应包括熟悉长期幸存者可能出现的并发症的内科医生。

以上便是shaji kumar教授对于MM治疗挑战的主要看法，仅供广大医生参考。