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急性再障(含SAA-Ⅱ型)的治疗

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更新时间:2009年01月16日

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  急性再障(含SAA-Ⅱ型)的治疗

  1. 抗淋巴细胞球蛋白/抗胸腺细胞球蛋白(ALG/ATG)

  ALG/ATG是一种对免疫活性细胞及造血细胞具有多种作用的多克隆抗淋巴细胞血清。1977以来已成为无匹配供体的SAA患者的首选药物。有效率为40%-70%,并可使40%-80%的患者脱离输血。ALG/ATG治疗的一些早期方案为10-28天静脉输注,但短疗程(每日40mg/kg共4天)可以获得相同的疗效,且能减少不良反应,尤其是血清病反应的发生。由于与其他免疫抑制剂的联合应用,ALG/ATG治疗的用量较前减少,目前采用马制剂每日10-15mg/kg或兔制剂每日3-5mg/kg,共用5天的治疗方案。80年代统计结果表明,ALG/ATG治疗SAA的有效率为50%左右,完全缓解率为14%-30%,1年生存率60%左右。近年来由于隔离措施,广谱有效抗生素及血制品等支持治疗措施的改善,尤其与CsA、HGFs的联合应用,使从ALG/ATG的疗效得到了进一步提高。与雄激素联合应用亦有助于提高的疗效。第一疗程ALG/ATG治疗无反应的患者,在抗过敏药物治疗下行第二甚至第三疗程治疗,部分患者可获得治疗反应。目前尚未能找到预测ALG/ATG疗效反应的理想临床参数及体外实验指标,但多数学者认为,年轻(<20岁)的非常严重SAA(VSAA)患者疗效较差,治疗前病程<3个月,中性粒细胞>0.2×10E9/L,血清IL-2R增高,病程中无明显感染者疗效较好。ALG/ATG治疗常见不良反应有发热、过敏反应、出血趋势加重以及血清病反应。血清病反应多发生在治疗后1-2周内。出血趋势加重是由于血小板消耗所致,以血尿和颅内出血多见。皮质类固醇的联合应用及血小板输注可减轻上述不良反应的发生。

  ALG/ATG具有T细胞及非T细胞的细胞毒性免疫抑制作用,ATG治疗前收集的外周血CD8+细胞能够明显抑制SAA患者骨髓CD34+细胞的BFU-E及CFU-GM生长,而ATG治疗后恢复期AA患者外周血CD8+细胞的造血抑制活性消失。ATG治疗有效患者外周血IL-2受体(IL-2R)阳性细胞数量显著减少,故推测IL-2R(+)细胞可能是ATG作用的靶细胞。ALG/ATG亦是一种免疫刺激剂,具有类似PHA但较之更强的致丝裂原作用,能促进淋巴细胞增殖,从而增加HGFs,如IL-3、GM-CSF合成及释放。患者对ALG疗效反应与其外周血单个核细胞(PBMNC)生成GM-CSF量呈正相关。此外,ALG/ATG还可作用于造血干/祖细胞表面受体,如CD45RO等,直接刺激造血干/祖细胞生长或使它对HGFs敏感性增高。现在大多数学者认为,ALG/ATG的治疗作用可能来源于其对造血干/祖细胞免疫抑制、免疫刺激及直接作用的混合效应。ALG/ATG的不足之处是有效病例血液学缓解不完全,部分病例易复发,Schrezenmeier等(1993年)回顾性分析719ATG的另一弊端为远期克隆性疾病的发生率较高,综合分析451例,克隆性疾病的发生率为15.5%(其中PNH8.9%、MDS 4.9%、AML1.6%、T细胞淋巴瘤0.2%),Tickelli等(1988年)估计8年后克隆性疾病的发生率可高达57.0%。但国内ALG/ATG治疗病例克隆性疾病的发生率并不高。注重SAA的维持治疗,可显著降低ALG/ATG治疗病例的复发率。

  2. 环孢霉素A(CsA)

  CsA是一种特异性较强的免疫抑制剂。近20年来已成为治疗SAA的一线药物,单用的疗效为40%-50%与Adr、ALG/ATG等并用可明显提高CAA和SAA的有效率和生存率。CsA可使ALG/ATG难治的SAA患者可考虑首先应用CsA治疗。近年来,CsA已和Adr一起作为再障维持治疗的重要药物。CsA的剂量以3-6mg/(kgd)为宜,疗程不短于半年,多数患者需延长至1-2年以上。治疗前检测患者血肌酐水平作为基数,疗程中应控制在基数的1.5倍以下。如条件允许或剂量较大,需定期检测CsA血药浓度,以保持在200-400mg/L为付佳。SAA患者有下列指标之一者,往往提示对CsA有较好的疗效反应:(1)骨髓G/E>0.6;(2)CsA能促进体外CFU-GM生长;(3)白细胞抗原DR2位点阳性;(4)血清IL-2及sIL-2增高;(5)BMMNCIFN-gmRNA阳性;(6)具有HLAⅡ类基因单倍型。已有研究结果表明,CsA可通过阻断sIL-2R来防止细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的活化,抑制活化的CTL分泌过量IL-2及IFN-g等造血负调控因子。还发现CsA能调节NK细胞活性,并间接提高GM-CSF的水平。CsA具有不抑制骨髓,不增加感染机会,使用安全,便于在门诊和基层应用等优点。CsA的不良反应主要为肾毒性,其他还有消化道反应、多毛症、手颤、高胆红素血症及神经末梢感觉异常等。为了减少不良反应,初始剂量宜小,如3-5mg/(kg.d),以后逐渐加量,使血药浓度维持在200-400mg/L,远期并发症方面,最近有人报告CsA与G-CSF长期应用有发生国高克隆性疾病的倾向。

  3. 甲基强的松龙(MP)

  SAA在应用ALG/ATG、CsA条件不具备时可选用MP。单用MP的疗效较差,一般与ALG/ATG、CsA、Adr联用有效率为60%左右。常规剂量的MP可作为小儿先天性纯红细胞再障(DBA)的首选治疗,治疗后患者出现疗效快(平均为18d),输血少,疗效也较巩固。MP的常规剂量为2mg/(kg.d),疗程4-8周。大剂量MP的初始剂量为20-30mg/(kg.d),每3d半量递补递减,疗程为1个月。MP的作用可能与抑制淋巴细胞的增殖分化和增强NK细胞的活性有关。大剂量MP治疗的副作用较明显,有感染、库欣综合征、高血压、高血糖、胃肠道出血、骨关节缺血性坏死、精神异常等,临床上应慎用。

  4. 环磷酰胺(CTX)

  CTX常规用于SAA患者Allo-BMT的预处理,有报道少数患者经大剂量CTX预处理后未接受Allo-BMT而恢复了自身造血功能,提示大剂量CTX单用治疗SAA可能有效。Brodsky等随机应用大剂量CTX(45mg/kgd×4)治疗10例无HLA匹配同胞兄妹作供体的患者,随机加用或不加用CsA,结果7例获完全缓解,用或不用CsA对疗效无影响,长期随访(7.3-17.8年)结果,除1例输血感染AIDS于44个月死亡外,其它6例仍持续完全缓解,无1例发展为PNH、MDS或AML。CTX治疗

  SAA的疗效尚有待更大系列的临床研究加以验证。

  5. 大剂量免疫球蛋白(HDIG)

  单用HDIG治疗SAA鲜见报道,有人观察与Adr并用治疗SAA的有效率为45%,CAA的有效率为70%。HDIG较适用于下列情况:(1)肝炎相关性再障(HAAA)伴肝肾功能有损害者;(2)SAA合并感染者;(3)SAA伴血小板严重减少,出血重,输血小板无效者。治疗方案有二:①0.4g/(kg.d)×5d,②1.0g/(kg.d)×2d,均为静脉输注,间隔1个月后可重复给药。其作用可能为暂时性封闭单核-巨噬系统,封闭淋巴细胞上IgG

  Fc受体的抗体,并作用于带有抑制性T细胞功能的Fc受体而发挥疗效。HDIG的副作用少见且轻微,但地其临床适应证严加掌握。

  6.造血细胞生长因子(HGFs)

  HGFs用于再障已10余年,国内常用的HGFs有IL-和Epo等。因再障不缺HGFs,故单用常无效。与Adr、ALG/ATG、CsA等合用,主要有两方面的作用:(1)GM-CSF或G-CSF可明显提高中性粒细胞水平,减少感染发生率,降低SAA的早期病死率;(2)HGFs用于Allo-BMT后或与强化免疫抑制方案合用,可促进造血功能恢复,提高SAA的有效率。实验证明,GM-CSF或G-CSF加Epo,或加IL-3,或加IL-6均有协同作用,常用剂量GM-CSF或G-CSF为300ug/次,Epo为4000-6000U/次,每日或隔日给药,疗程应>3个月。常见副作用有发热、头痛、肌肉痛、关节痛等,一般多能耐受,目前尚未见与HGFs相关的晚期克隆性疾病的发生。

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