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血小板生成素

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更新时间:2009年01月16日

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重组人体血小板生成素
血小板减少症(thrombocytopenia)是临床上一个突出的问题,通常将血小板输入患者体内,以减少严重出血的危险性。但血小板输入不仅会发热,偶有菌血症、移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease),而且最多见的是能引起肝炎及其他病毒感染。在重复接受血小板输入的患者中,约15%~25%会因同种白细胞抗原(HLA)而出现免疫反应。另外,血小板输入非常昂贵,因此,这远不是一个理想的治疗方法。
  刺激骨髓产生巨核细胞,理论上可能改变同种异体的血小板的输入。但由于对巨核细胞的生成缺乏了解,目前还不能成功地使用这种方法。血小板生成素(thrombopoietin,TPO)是一种新的治疗药物,本文综述了其特点及临床意义。
  1 血小板生成素的特点
  造血干细胞能够最终产生各种血液成分。经一系列的分裂,干细胞可产生每一种造血细胞的干细胞(stemcells),最终发展成成熟的淋巴样细胞、粒细胞、单核细胞、红细胞和巨核细胞。细胞增殖和分化需要白介素、集落刺激因子和激动因子等的参与。
  巨核细胞需要白介素-3及干细胞因子等来参与其原始细胞(progenitor
cells)的发生。TPO是1958年首次在血小板减少症中用于增加血小板生成体液的一种物质。作为血小板产生的生理调节因素,口服TPO可能增加血小板的生成,血浆TPO浓度可望在血小板减少症患者中增高而在血小板增多症患者中降低。象红细胞生成素一样,TPO也被认为是一个特殊的谱系。
  初步分析提示,原始致癌基因(MPL)的多肽编码可能是造血细胞生长因子受体,以后发现了这种基因的表达模式,其作用类似于巨核细胞生长因子受体。1994年,利用生物工程技术产生了TPO,它是一个具有353个氨基酸的多肽,包括一个21氨基酸的主要分泌序列[1]。其氨基酸末端的155个残基已识别出21%的顺序和46%与人类红细胞生成素相似的序列,这在造血细胞生长因子系中同源性程度还无先例,而羧基末端177个残基则与任何已知的蛋白质无同源性,这部分包含多个N-和O-结合的碳水化物基团,虽然缺失这种基因不会影响蛋白质的体外活性,但在母体被服用后,会降低其生物利用度[1,2]。
  TPO的这一特点,引起了学术界的关注。对结构上与羧基终端不同的蛋白质两个组成部分的研究目前正进入临床试验阶段。一个被称为重组人体血小板生成素(rhTPO),是一全长度的多肽。另一个只截取了包含受体结合部位的蛋白质,它在加入了聚乙二醇(PEG)后有化学性质的改变,被称为PEG结合重组人巨核细胞生长及发展因子(PEG-rHuMGDF)。尽管未做过直接的比较,但两者的生物活性被认为是相似的。
  TPO与其他细胞素一起,在巨核细胞生成过程中起作用。鼠或人以外的动物服用TPO后,能增加骨髓中巨核细胞数和外周血小板数,刺激血小板特殊标记如CD41和CD61的表达,且具有较大的潜能刺激核内有丝分裂及巨核细胞中的多肽[1]。TPO在体外的全造血系统功能被发现与其体内性质有关,不管是正常的还是骨髓抑制的动物服用TPO后,所有类型的造血原始细胞数均增加[2]。它也是一种有效的巨核细胞集落刺激因子,能够诱发约三分之二的巨核原始细胞,并能与其它影响巨核细胞生长的分子(包括白介素-3,白介素-11,干细胞因子和红细胞生成素)协同作用[3]。另外,TPO还能与红细胞生成素一起,刺激红细胞原始细胞的生成,与白介素-3或干细胞因子协同刺激造血干细胞及所有血原始细胞的增殖并延长其生存期。
  初步研究报告显示[2],虽然在没有已知的拮抗剂(如凝血酶、二磷酸腺苷和胶原蛋白)存在的情况下,TPO不能使血小板发生聚集,但它能使血小板对这些因素敏感并有聚集活性。这种“状态”同样也存在于体内,从用TPO治疗的动物中得到的血小板对刺激血小板聚集的物质具有高度敏感性。
  2 TPO的药理性质与临床意义
  与血小板生成的生理调节一样,TPO的血浆浓度随骨髓抑制患者血小板数量的增加而降低。初步研究显示某些器官和组织,其中最重要的是肝、肾、平滑肌、骨髓中包含有血小板生成素mRNA。虽然动物体内有几种TPO,但在它们的肝、肾中的血小板生成素mRNA浓度是正常的[4]。其基因靶向性表明有基因-剂量效应(半合子状态鼠的血小板数介于正常鼠和基因破坏鼠之间),提示调节等位基因中一个单独的染色体,并不能补偿另一染色体缺损的情况。
  血小板在调节血浆TPO浓度方面有重要作用。成熟血小板可从体液中除去TPO,而在血小板减少症的动物中,血浆TPO浓度在血小板输入后很快降低,只有在血小板计数再次下降后才会上升。血小板能从血液循环中转移TPO,这至少有两个临床上的意义:①输入血小板能减缓巨核细胞的恢复。②TPO与已有的血小板结合,会减弱内源性血小板生成素对骨髓抑制的治疗。因此,TPO的早期治疗较在造血功能恢复后治疗更为重要。例如,在对鼠结合放疗及化疗后,单剂量的TPO就足以使血小板得到恢复[5],但只在骨髓抑制治疗后马上服药时才会出现。
  TPO的消除半衰期接近30h,故在血液循环中较其他造血生长因子时间长。半衰期长可能与其分子的羧基末端有关,截去羧基端但保留氨基酸末端的TPO虽然在体外保持全部活性,但在体内由于半衰期太短而几乎没有活性[2]。
  TPO能促使已被抗原刺激过的体外血小板聚集[6],因而对易患动脉血栓的患者,不能象正常人一样给予足够大的剂量来升高其血小板数。
  外源性TPO在改变血小板生成率方面的作用已得到广泛的研究。当动物或人服用TPO3~5d后,血小板计数开始增加,这与剂量及种族有关。此结果提示TPO不能马上增加血小板数,同样,它不能促使血小板前期分裂过程,巨核细胞胞质的翻转,这些被认为是在体外直接代表了血小板。但TPO能刺激巨核细胞生长与成熟,在巨核细胞大小及数量增加后,血小板计数开始上升,直到它达到一个新的稳定状态,并与服用剂量呈对数线性关系。由于其生物活性的延长(因为作用于初始及成熟的造血细胞及其慢的血浆清除),为避免出现血小板过度增加,给患者服药时应小心监控其药代动力学数据。
  TPO在改善血小板减少症及与骨髓抑制有关的各类血细胞减少的许多病例中比较成功,它能加速骨髓抑制治疗后的血小板恢复,而干细胞移植效果较差。
  在小鼠、大鼠、狗及非人的灵长类动物中测试了TPO的疗效及毒性。服用任何形式的TPO都是安全的:没有肝、肾及肺毒性,毛细管渗漏或凝血病及造血毒性,也没有证据显示有许多其他细胞激动剂存在的影响巨核细胞生长的急性反应。它对这些动物红细胞和粒细胞的恢复也有明显疗效,因为在体外,它对这些造血细胞有刺激作用。总之,动物研究结果提示,TPO的疗效可能比预计的要好。
  几个用TPO治疗超过10d的临床试验结果显示[2],在化疗前服用会对血小板的生成产生较深的刺激作用。患者的体外特征或体重没有明显改变,在偶而产生的骨痛、机体机能障碍、浅层或深层的静脉血栓形成及血小板活性方面,治疗组与安慰剂组相似。不过,研究中并未包括有心脏病、肺炎、脉管炎或血栓病史的患者。试验中只有1名患者对TPO产生抗体,由于只有极少的患者在这些试验中接受了超过一个疗程的治疗,对任一药物的免疫遗传学结论仍未成熟。
  101名接受化疗的癌症患者使用rhTPO[2]后在第一次化疗中,治疗组较安慰剂组患者血小板计数明显迅速回升,一些患者的血小板数谷值也升高了,而且化疗仅产生了中度的血小板减少症(与安慰剂组相比,平均谷值为60000∶11000/mm2);既没有一个研究中的患者因血小板减少症而推迟出院,也无需大量地输入血小板。
  3 结论
  虽然美国、日本曾因TPO在应用中产生抗体而一度中止临床试验,但这正如前所述,主要发生在反复接受血小板输入的患者中(约为15%~25%),而对其他患者,则因它能够增加体内或体外的巨核细胞及其他造血干细胞的数量,所以可有效地改善血小板减少症患者的症状,使血小板数有较快的增长,能加快癌症患者合适剂量的化疗和乳腺癌骨髓移植后血小板恢复至基线值,在正常血小板供者中的使用也证实能改善血小板缺损。
  如同目前临床上广泛使用的重组人红细胞生成素(epogen)一样,血小板生成素也将会成为临床上重要的治疗药物。
  作者单位:上海第二医科大学附属仁济医院药剂科临床药学研究室,上海200001
  参考文献
  1 Bartley TD, Bogenberger J, Hunt P,et al.Identification and
clonin g of a megakaryocyte growth and development factor that is a
ligand for the cyto kine receptor Mpl.Cell,1994,77(4)∶1117
  2 Kenneth Kaushansky. Thrombopoietin.The New England Journal of
Medici ne,1998,339(11)∶746
  3 Broudy VC, Lin NL, Kaushansky K,et al.Thrombopoietin acts syner
gistically with erythropoietin, stem cell factor, and interleukin-11
to enhance murine megakaryocyte colony growth and increase
megakaryocyte colony growth and increases megakaryocyte ploidy in
vitro.Blood,1995,85(6)∶1719
  4 McCatry JM, Sprugel KH, Fox NE,et al. Murine thrombopoietin mRNA
levels are modulated by platelet count.Blood,1995,86(10)∶3668
  5 Shibuya K, Akahort H, Takahashi K,et al. Multilineage hematopo
ietic recovery by a single injection of pegylated recombinant human
megakaryocyt e growth and development factor in myelosuppressed
mice.Blood,1998,91(1) ∶37
  6 Chen J, Herceg-Harjacek L, Groopman JE,et al.Regulations of
plate let activation in vitro by the c-Mpl
ligand,thrombopoietin.Blood,1995 ,86(11)∶4054

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