免疫性血小板减少性紫癜是怎么引起的?

　　(一)发病原因

　　多数ITP患者的病因未明急性患者发病前1周常有上呼吸道感染等诱发因素如病毒细菌感染或预防接种史而慢性ITP患者常起病隐匿病因不清但并发病毒或细菌感染时血小板减少和出血症状加重约80%病儿在发病前3周左右有病毒感染史多为上呼吸道感染还有约20%病人的先驱病是风疹麻疹水痘腮腺炎传染性单核细胞增多症肝炎巨细胞包涵体病等疾病约1%病例因注射活疫苗后发病

　　目前认为病毒感染引起ITP不是由于病毒的直接作用而是有免疫机制参与;因为常在病毒感染后2～3周发病且患者血清中大多数存在血小板表面包被抗体(PAIgG)增加引起血小板被吞噬细胞所破坏急性型比慢性型抗体量更高血小板破坏更多有的病人同时发生血小板减少性紫癜和自身免疫性溶血;新生儿患者均半数母亲患有同样疾病;这些现象都支持ITP是免疫性疾病

　　(二)发病机制

　　关于ITP的发病机制目前仍未完全阐明但通过对患者血小板相关抗体的研究证实本病是一组与自身免疫有关的疾病

　　1.关于抗血小板抗体 抗血小板抗体检测对ITP的诊断和治疗价值还存在争议但毫无疑问自身抗体的产生在ITP的发病机制中占重要地位

　　(1)抗血小板抗体的检测：1975年Dixon和Rosse首次直接用定量方法检测了ITP患者血小板表面的免疫球蛋白称之为血小板相关抗体(PAIgG)发现PAIgG和血小板计数之间呈负相关关系此后随着方法学的改进RIAELISA等方法相继问世测得正常人PAIgG/106血小板的浓度为1～11ng而ITP患者血小板PAIgG含量为正常人的4～13倍以上尽管方法各异各家报道的结果不尽相同但都证明大多数ITP患者(78.6%～100%)的PAIgG水平明显高于正常人群PAIgG的数量与血小板计数呈负相关也与血小板寿命呈负相关;PAIgG水平能够反映临床征象与疾病的严重程度相关当治疗有效时随着血小板数量上升PAIgG下降或降至正常

　　此后进一步研究发现细菌性败血症活动性系统性红斑狼疮(SLE)传染性单核细胞增多症合并血小板减少Graves病桥本甲状腺炎淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病等疾病的PAIgG水平可能都会升高认为PAIgG并非是ITP的特异性相关抗体对PAIgG的解释应持谨慎态度1983年Lo Bugli等应用125I标记单克隆抗体——抗人IgG测定PAIgG发现正常对照血小板表面PAIgG为(169±79) IgG分子;ITP患者血小板表面PAIgG为790～13095 IgG分子;非免疫性血小板减少患者血小板表面的PAIgG为(246±156) IgG分子这一资料提示尽管PAIgG升高不是ITP诊断的特异性指标但在ITP的诊断中仍有重要参考价值结合临床征象血小板减少PAIgG升高若能除外其他继发性疾患(如SLE甲状腺疾患淋巴细胞增殖疾患及感染等)应高度怀疑ITP的可能性;若PAIgG阴性则很可能不是ITP

　　(2)血小板相关抗体的类型：随着对ITP的深入研究发现并非所有ITP的血小板减少都由PAIgG介导可能还存在其他影响血小板减少的因素如PAIgMPAIgA和PAC3PAIgM有较高的结合价和凝聚能力1分子IgM即可激活补体促使血小板破坏有报道PAIgM水平与血小板计数的相关性最强PAIgM在ITP的发病机制中可能占有主导地位还有报道患者仅有PAC3增高而PAIgG不增高者提示在无血小板相关抗体存在时补体能单独破坏血小板但许多患者血小板表面相关抗体属于PAIgG多数情况下PAIgG单独存在约占70%也有PAIgG和PAIgM和(或)PAIgA并存者少数患者尤其急性ITP时单独存在PAIgM抗体在IgG抗体的亚型中以IgG1最多见IgG1常与IgG3IgG4并存与IgG2并存者较少见

　　(3)抗血小板抗体产生及血小板破坏的部位：已知PAIgG主要产生于脾脏其他淋巴组织和骨髓也可能是产生PAIgG的重要场所目前认为ITP血小板破坏的主要器官是在脾脏肝脏和骨髓其中脾脏最为重要正常脾脏含有大量巨噬细胞阻留了人体1/3以上的血小板ITP患者脾脏中IgG的含量是正常对照的5～35倍抗血小板抗体与相关抗原结合后被脾脏巨噬细胞吞噬和破坏增加大多数ITP患者进行脾切除术后血小板计数立即升高也说明脾脏在ITP的发病机制中起着中心作用而有些患者脾切除后ITP仍然复发PAIgG明显增高则可能与淋巴组织和骨髓仍能产生抗血小板抗体并成为血小板的主要破坏场所有关

　　2.关于血小板相关抗原 多数学者认为ITP是机体对自身血小板相关抗原发生免疫反应所引起的血小板减少但血小板相关抗原的实质至今尚无定论1982年Van Leenwen报道某些ITP患者的自身抗体是针对血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)分子的抗原决定簇以后又发现在某些ITP患者血小板上GPⅠb/Ⅸ复合物也是自身抗体的靶抗原提示ITP是由不同的相关抗原决定簇引起的一组自身免疫病能与抗体相合的膜抗原部位相当广泛故ITP患者的血小板自身抗原主要有GPⅡb/ⅢaGPⅠb/Ⅸ尚有未完全阐明的其他抗原类型

　　3.血小板破坏的机制 ITP患者的血小板生成率可以是减少正常或增加平均血小板生成率接近于正常但ITP患者血小板在血管内的平均寿命缩短(仅为2.9天正常平均为8.0天)主要是由于血小板的破坏增加通常情况下ITP患者的骨髓巨核细胞数量正常或增加巨核细胞数量增加可能与血小板破坏增加而引起巨核细胞代偿性增生有关由于抗血小板抗体同时作用于巨核细胞或其祖细胞也可能造成血小板不能生成

　　(1)慢性ITP的血小板破坏机制：慢性ITP的血小板破坏是由于血小板抗体与其相关抗原结合后引起的：PAIg通过Fab段与血小板特异抗原相结合其暴露的Fc段可与单核巨噬细胞系统的巨噬细胞的Fc受体相结合致使血小板被吞噬破坏巨核细胞上也有相关抗原因而其生成血小板的功能也受到损害当血小板表面IgG抗体较多时可形成IgG二聚体从而激活补体C1q随之补体系统各成分相继被激活C3裂解产物C3b附着于血小板表面并与巨噬细胞的C3b受体结合也导致血小板被吞噬血小板的破坏与巨噬细胞的活性水平也有关系例如当病毒感染时巨噬细胞上的Fc或C3b受体数量增加亲和力可升高使血小板更易被破坏这可以解释临床上常见的一种现象即ITP患者在病毒感染时往往病情加重

　　(2)急性ITP的血小板破坏机制：急性ITP多见于儿童常与病毒感染有关急性型是病毒感染后的一种天然免疫防卫反应引起的免疫复合物病其血小板被破坏的机制有：

　　①病毒感染可直接损伤巨核细胞和血小板：也可致血小板膜抗原性改变诱导产生自身抗体

　　②通过单核巨噬系统扣押和破坏血小板：A.体内形成免疫复合物(IC)：抗病毒抗体与血小板吸附的病毒结合也可由抗体与循环中非血小板抗原结合然后再与血小板膜上的Fc受体结合结合并清除循环中的免疫复合物本是正常单核巨噬系统的功能但却导致血小板减少;B.在急性ITP患者中也存在抗血小板自身抗体除有GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ自身抗体外还可能有GPV自身抗体

　　4.ITP的出血机制

　　(1)慢性ITP的出血机制：

　　①血小板相关抗体引起血小板破坏增加是主要的出血原因

　　②抗体固定在血小板相关抗原上引起血小板功能异常

　　③抗体还可损伤毛细血管内皮细胞引起通透性增加而出血

　　(2)急性ITP的出血机制：

　　①结合免疫复合物的血小板同时被巨噬细胞吞噬破坏而减少

　　②吞噬过程中释放大量蛋白酶使毛细血管通透性增高

　　(3)免疫复合物可固定补体C3和C5的裂解可引起组胺释放导致血管通透性变化而出血

　　5.ITP与细胞介导免疫 正常情况下机体的T细胞亚群精确地调节体液免疫和细胞介导免疫反应目前认为ITP是由于血小板发生自身免疫而遭破坏而自身抗体的产生意味着机体存在免疫调节缺陷文献报道ITP患者约有35%T4(Th)增加而T8(Ts)减少而且有OKT4 8 双标志细胞的增加OKT4 8 细胞增加与血小板计数呈明显负相关提示在ITP患者存在T细胞分化异常使得对B淋巴细胞产生抗体的抑制功能减弱Ware等的研究显示在儿童ITP患者存在有γ-δ T淋巴细胞增多并且与患者血小板减少有显著相关性他们认为尽管抗血小板抗体由自身激活的B淋巴细胞产生但T淋巴细胞在ITP的自身免疫过程中也起着重要作用TCRγ-δ T淋巴细胞在一些儿童ITP的发病机制中可能起重要作用国内张氏等的研究结果显示HLA-DRw9和HLA-DQw3抗原和T4细胞在ITP的免疫应答中起重要作用

　　6.ITP与其他免疫介导的疾病 ITP属自身免疫性疾病有时伴随有其他自身免疫性疾病或发生于其他自身免疫性疾病之前或之后

　　ITP伴发免疫性溶血性贫血称为Evans综合征可以是原发性或继发性临床上除有血小板减少引起的出血症状外尚有黄疸贫血等征象Coombs试验常阳性ANA阳性率也相当高

　　有作者统计大约1/3的SLE患者存在有ITPMacchi等测定SLE和抗磷脂综合征(APS)患者的PAIg(抗GPⅡb/ⅢaGPⅠb/ⅨGPⅠa/Ⅱa和GPⅣ)发现伴有血小板减少的SLE患者中60%存在抗血小板GPⅡb/ⅢaGPⅠb/Ⅸ或GPⅣ抗体;伴有血小板减少的APS患者中70%存在抗血小板GPⅡb/Ⅲa和/或GPⅠb/Ⅸ抗体;而不伴有血小板减少的SLE和APS患者中仅有小于10%患者存在抗GPⅡb/Ⅲa或GPⅣ抗体此结果表明在SLE和APS的血小板减少中抗血小板膜糖蛋白抗体同样起着重要作用而有些最初诊断为ITP的患者在若干年后也可能发展为典型的SLE或APS等自身免疫性疾病因此ITP有时是SLE或APS等自身免疫性疾病的早期表现应密切随访例如Reyhar,等分析82例ITP患者发现抗磷脂抗体(APA包括LA或ACAs)阳性者达31例(37.8%)3年后其中有12例发展为典型的抗磷脂综合征ITP还可与其他免疫病同时或先后发生如类风湿关节炎硬皮病结节性动脉炎舍格伦综合征(干燥综合征SS)重症肌无力原发性胆汁性肝硬化溃疡性结肠炎自身免疫性甲状腺疾病(甲亢桥本病)等另外有时也与血液系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤B细胞淋巴瘤等同时存在Portielje对152例成人ITP的随诊显示2年后有12例患者发展为其他疾病其中6例SLE或盘状红斑狼疮1例类风湿性关节炎1例肺癌2例慢性结肠炎1例非霍奇金淋巴瘤1例不明原因的浆膜炎和肾炎。