造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤中的真正作用如何?


作者:佚名 日期:2024年03月02日 来源:互联网 浏览:

外周T细胞淋巴瘤(PTCL)是一组起源于成熟T/NK细胞的淋巴增殖性疾病,相比于B细胞淋巴瘤,其发生率较低,约占西半球非霍奇金淋巴瘤(NHL)的10%-15%。在最新的第5版《WHO造血淋巴肿瘤分类》(WHO-HAEM5)中,成熟T细胞和NK细胞肿瘤根据细胞起源/分化状态、临床表现、疾病定位和细胞形态学等特征被分为9个家族。PTCL最常见的亚型按照发病率的顺序依次为:PTCL-非特指型(PTCL-NOS)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、ALK+间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK- ALCL和肠病相关T细胞淋巴瘤(EATL),每一种淋巴瘤都具有独特的遗传学、分子、组织病理学和临床特征。

总体而言,PTCL患者的预后不佳,而目前可用的治疗策略在一线治疗和复发/难治性(R/R)治疗中仍不尽如人意,ALK+ ALCL亚型除外,其5年总生存(OS)率可达70%。B细胞非霍奇金淋巴瘤现有的治疗方案,如CHOP(环磷酰胺,多柔比星,长春新碱,泼尼松)和CHOP样方案,是用于一线治疗的方案,根据患者的身体状况和对化疗的反应,采用大剂量化疗和造血干细胞移植进行巩固治疗可改善疗效。然而,大多数患者的难治或复发风险较高。由于PTCL疾病的异质性和低发病率,开展前瞻性研究较为困难,因此目前大多数治疗证据来自II期试验、回顾性研究和专家意见。因此,PTCL的治疗仍然是一个挑战。来自巴西的研究者讨论了现有的数据,就自体造血干细胞移植(ASCT)和异基因造血干细胞移植(allo-HCT)在PTCL中的作用进行了综述。

01 ASCT在PTCL一线治疗中的探索

1990-2001年,芬兰首次对接受移植的PTCL患者进行了全国性调查。诱导治疗结束后,患者接受大剂量化疗(HDT),随后接受ASCT,这项全国性调查结果表明,HDT后进行ASCT是可行的,较高的生存率与对治疗的应答和特定的PTCL亚型相关。然而,仍需要通过前瞻性随机试验来更好地确定其对前期PTCL治疗的影响。Rodriguez等人描述了GEL-TAMO在接受HDT和ASCT的PTCL患者中的经验,研究共纳入115例患者,患者移植前接受以蒽环类药物为主的化疗方案,该研究数据显示化疗敏感的PTCL患者生存率较高。

El-Asmar等人在2016年发表的一项荟萃分析收集并分析了27项研究的数据,评估了HDT联合ASCT一线治疗和在复发/难治性(R/R)PTCL中的疗效。结果显示,不同类型研究的OS和无进展生存期(PFS)明显不同,前瞻性研究的OS率和PFS率分别为54%和33%,回顾性研究分别为68%和55%。治疗相关死亡率(TRM)在前瞻性研究中为2%,而在回顾性研究中为6%。尽管该研究存在一些局限性且缺乏随机研究,但荟萃分析提供了强有力的证据支持HDT联合ASCT作为PTCL一线治疗的合理选择。

Reimer等人开展了一项前瞻性多中心研究,评估了清髓性放化疗(CRT)和ASCT在PTCL一线治疗中的作用。2000年6月-2006年4月,83例PTCL患者接受了4-6个周期的CHOP方案化疗,若达到≥部分缓解(PR),则进行动员,接受放化疗,随后接受ASCT。经CHOP方案治疗后,66%(55/83)的患者完成清髓性治疗并接受ASCT。接受ASCT患者的预估3年OS率为71%,而未接受ASCT的患者仅为11%。这些发现虽然具有局限性,但提示接受ASCT患者的结局优于接受单独常规化疗。

Corradini等人报道了意大利医疗机构62例PTCL患者的中位76个月的随访结果。患者先接受大剂量化疗,随后接受ASCT。接受ASCT前,56%(32/62)的患者达到CR,10例(16%)达到PR,15例(24%)疾病进展(PD)。多因素分析显示,ASCT前达到CR的患者在OS和无事件生存期(EFS)方面具有统计学意义。该研究表明,在ASCT前达到CR可为长期生存提供更多机会。

GEL-TAMO研究组开展了一项II期研究,在高危结节型PTCL的一线治疗中使用MegaCHOP(大剂量CHOP)方案和ASCT巩固治疗。26例患者入组,在MegaCHOP方案治疗前3个疗程后,通过CT和镓扫描评估疗效。CR且镓扫描阴性的患者被分配接受1-2个疗程的MegaCHOP方案和预处理方案,随后接受ASCT。其余患者给予IFE(异环磷酰胺、依托泊苷)挽救治疗,再评估达到≥PR者继续接受ASCT。该研究得出结论,一线ASCT可能克服了由预后评分系统确定的不良预后。在初始治疗未达到CR的高危侵袭性结节型PTCL中,挽救治疗的方法可能改善ASCT后的结局。

Willhelm等人报告了一项纳入111例新诊断PTCL患者的中位5年的随访结果。患者接受常规CHOP方案化疗,若达到≥PR,则继续清髓性治疗以及ASCT。该研究长期随访分析显示,43例(39%)患者获得持续缓解,但早期复发和疾病进展仍是主要问题,因此探索新的治疗策略以提高PTCL的缓解率,使更多患者能够继续接受移植迫在眉睫。

Park等人的一项注册研究分析了前瞻性多中心队列研究COMPLETE的数据,分析了ASCT对一线达到CR的结节型PTCL患者结局的影响,这是第一项发表的比较接受/不接受ASCT的患者的临床结局的研究。119例达到CR1的结节型PTCL患者中,36例(30%)接受了ASCT,83例(70%)未接受ASCT。总体而言,在中位2.8年随访后,接受和未接受ASCT的CR1患者的生存期无显著差异。亚组分析显示,与其他结节型PTCL亚型相比,AITL患者接受ASCT的预后更好,晚期疾病和中、高IPI患者的预后更好。CR1患者的2年OS率和PFS率分别为75.3%和63.4%,一线化疗后未达CR者分别为41.9%和19.3%。虽然有明显的选择偏倚局限性,但这些发现强调了达到CR1对OS的重要性,并为确定PTCL中ASCT真正益处的新的和更大规模的研究提供了指导。

法国淋巴瘤研究协会(LYSA)研究组和德国淋巴瘤联盟(GLA)设计了一项前瞻性、随机、多中心、III期研究,在未经治疗的高危PTCL患者中评估了allo-HCT和ASCT的作用。患者被随机分组,分别接受4个疗程的CHOEP-14、1个疗程的DHAP(地塞米松、大剂量阿糖胞苷以及顺铂或卡铂),以及预处理方案后的ASCT或allo-HCT。中位随访42个月时,ASCT组和allo-HCT组的OS率(70% vs 57%)、PFS率(39% vs 43%)和EFS率(38% vs 43%)差异均无统计学意义。ASCT组TRM率为0%,allo-HCT组TRM率为31%。近1/3的患者因疾病进展而未接受移植,这也提示T细胞淋巴瘤患者需要更有效的新型疗法。一线allo-HCT观察到的高TRM率在目前的治疗环境中是不可接受的,因此,allo-HCT的推荐应主要针对特定的组织学亚型或R/R疾病患者,而ASCT仍然是新诊断PTCL患者的首选方案。

02 小结

鉴于相互矛盾的数据、小样本量、众多的组织学亚型以及不同的治疗方案,ASCT巩固治疗对PTCL患者的影响存在争议。许多回顾性和前瞻性研究倾向于提示ASCT在前期治疗中有益,目前的指南和专家意见推荐该策略作为大多数较常见亚型的主要治疗选择。治疗相关不良反应总体可控,这表明化疗和ASCT在初治患者中是可行的。这种一线治疗策略可能超越移植前的预后评分系统的预测能力,但目前仍存在争议。获得最佳ORR(主要为CR)对于改善患者的临床结局以及OS和PFS至关重要,因此,对于化疗敏感患者,预先接受ASCT可能有助于获得长期疾病缓解。随着具有前景的新疗法的不断涌现,确定ASCT在PTCL一线治疗中的真正作用仍然具有挑战性,因此未来仍需开展更大规模、以移植为重点的随机试验来确定这一点。

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