泊马度胺在复发/难治性多发性骨髓瘤中的研究进展


作者:佚名 日期:2022年08月10日 来源:互联网 浏览:

多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是由 单克隆浆细胞不受控制的增殖引起的恶性肿瘤,约 占血液系统恶性肿瘤的10%[1]。骨髓瘤细胞会产 生大量的单克隆免疫球蛋白,引起强烈的免疫抑制 反应并对终末器官造成损伤[2],目前仍不能完全治 愈。随着相关研究的不断深入,目前人们对 MM 的治疗有了更多选择。但目前大多数 MM 患者在 治疗后有效率会逐渐降低,导致疾病愈发具有侵袭 性和耐药性[3]。免疫调节 剂 (immunomodulatory drugs,IMiDs)治疗 MM 的确切细胞靶点和作用机 制尚不清楚,但目前临床研究已揭示了IMiDs的多 种作用,包括抗增殖、加强免疫监视、减少基质细胞 支持和 T 细胞共刺激作用[4]。作为第三代新型免 疫调节剂,泊马度胺在结构上属于沙利度胺类似 物,通过改变沙利度胺的化学结构来提高其药物效 力、减少不良反应而合成的化合物。泊马度胺的作 用机制与相关抗骨髓瘤活性有关,在治疗 MM 时 显示出了比沙利度胺更强的抗瘤特性、抗炎和免疫 调节活性[5-6]。2013 年泊马度胺被美国食品和药 物管理局(FDA)批准用于治疗复发/难治性多发性 骨髓 瘤 (relapsedandrefractory multiple myelo- ma,RRMM)的常规化疗方案 联 合 用 药 之 一。因 此,泊马度胺治疗 RRMM 有较大的潜力,本文就 泊马度胺治疗 RRMM 的研究进展作一介绍。

1 泊马度胺的结构特点

泊马度胺的化学名称是3-氨基-N-(2,6-二氧 代-3-哌 啶 基 )邻 苯 二 甲 酰 亚 胺,分 子 量 为 2 7324Da。作为第3代IMiDs,泊马度胺是沙利度 胺和来那度胺的结构类似物,较后两者具有更强的生物学活性。与沙利度胺比较,它在邻苯二甲酸酯 环的第4位有一个额外的氨基。与来那度胺的不 同之处是它在邻苯二甲酸酯环上也有一个羰基[7]。 然而,泊马度胺的镇静、便秘和神经病变等不良反 应的发生率低于沙利度胺。

2 泊马度胺的的作用机制

Cereblon蛋白(CRBN)在体内和 DNA 损伤结 合蛋 白-1(DDB1)及 Cul4A 和 RINGfinger 蛋 白 Roc1形成功能性 E3连接酶复合物。研究表明[8], CRBN 作为沙利度胺结合 E3泛素连接酶复合物的 底物受体部分,是沙利度胺致畸的重要靶点。作为 来那度胺及其类似物参与免疫调节和抗肿瘤细胞 增殖活性的直接蛋白质靶点[9],CRBN 在肿瘤细胞 上的结合及表达水平与肿瘤细胞的活性密切相关。 体外实验表明[10],泊马度胺等IMiDs竞争性地与 CRBN 的亲和点位相结合并抑制 E3泛素连接酶复 合物的活性。 恶性细胞的存活依赖于肿瘤微环境和对宿主 抗肿瘤免疫反应的逃避。这对于理解IMiDs的作 用机制至关重要。泊马度胺在增强 CD4+ 和 CD8+ T 细胞共刺激作用、刺激 NK T 细胞、减少浆细胞 与基质的粘附、减少细胞因子的产生和促进细胞凋 亡等方 面 的 强 度,是 沙 利 度 胺 的 50~200 倍[11]。 目前相关研究表明,泊马度胺治疗 MM 的作用机 制主要有以下4点[12-19]:①直接的抗骨髓瘤活性; ②对于肿瘤微环境的影响;③拮抗新生血管生成的 作用;④调节免疫作用。

3 泊马度胺治疗

RRMM 众所周知,沙利度胺、来那度胺或硼替佐米(作 为单一药物或联合方案)可用于患者的标准治疗方 案。但由于疾病的晚期状态、侵袭性进展以及治疗 后出现耐药性,有效率往往低于初诊 MM 患者[3]。 另一方面,对于既往接受过沙利度胺、来那度胺和 (或)硼替佐米等联合方案治疗的 MM 患者,大部 分患者均已产生了相关耐药性。患有双重难治性 MM 的患者(对蛋白酶体抑制剂和IMiDs均无效) 预后较差,对后续相关治疗带来了重大挑战。 在对IMiDs分子学机制的研究中指出,CRBN 的表达是IMiDs产生抗骨髓瘤活性的必要条件[6]。 机体细胞中 CRBN 表达降低与来那度胺获得耐药 性相关。Sheng等[20]进行的临床研究发现,在临床 上对来那度胺耐药的9例 RRMM 患者中,8例患 者的 CRBN mRNA 水 平 都 有 所 降 低 (20% ~ 90%)。对于来那度胺耐药的骨髓瘤肿 瘤 细 胞 而 言,泊马度胺仍能保持相当的效用。泊马度胺在 2013年被批准用于治疗既往接受治疗后60d复发 的 MM 患者以及对包括来那度胺和(或)硼替佐米 在内的药物无效的 MM 患者。3.1 泊马度胺单药治疗 RRMM Zou等[21]进行的一项基于 37 项临床试验的 meta分析提示,泊马度胺单药治疗 RRMM 的不良 事件及并发症发生率与泊马度胺联合地塞米松治 疗 RRMM 比较,差异无统计学意义。而泊马度胺 联合地塞米松的总有效率(ORR)明显优于泊马度 胺单药方案。一项Ⅱ期临床试验发现,泊马度胺单 药治疗晚期皮质类固醇耐药的慢性移植物抗宿主 病疗效 好,不 良 事 件 发 生 率 37.5%[22]。Richard- son等[23]进行的一项Ⅱ期双臂、随机临床试验中, 108例老年 RRMM 患者(中位年龄63岁)使用泊 马度胺单药治疗后,ORR 为18%,总生存期(OS) 为13.6个月,无进展生存期(PFS)为2.7个月,与 泊马度胺联合小剂量地塞米松比较,结果不尽如人 意。但对于既往有激素相关不良事件、糖尿病、感 染等原因的患者,使用泊马度胺单药治疗 RRMM 患者有效。

3.2 泊马度胺多药联合治疗 RRMM

3.2.1 泊马度胺联合地塞米松方案治疗 RRMM 与单独使用泊马度胺比较,泊马度胺联合小剂量 地塞米松的方案(Pd方案)临床获益更大,且不会 显著增加药物毒性作用[21]。Richardson等[23]进行 的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现,Pd联合方案较泊马 度胺单药治疗 RRMM 更为有效,联合方案的 PFS 为14.2个月,而泊马度胺单药治疗方案的 PFS为 2.7个月;且联合方案的 ORR为33%,明显高于泊 马度胺单药治疗的 ORR(18%)。与此同时,联合 方案的 OS也较单药治疗显著改善(16.5个月 vs 13.6个月)。法语国家骨髓瘤研究组织(theInter- groupeFrancophoneduMyelome,IFM)在2009年 进行的一项大型临床试验中提出,Pd方案较大剂 量地塞米松单药治疗 RRMM 表现出更高的 ORR 和更长的生存期[24]。而另一项由 Moreau等[25]进 行的Ⅲ 期临床研究表明,Pd联合方案的中位 OS 为13.1个月,地塞米松单药治疗后中位 OS 为 8 .1个月,联合方案的中位 OS 在统计学上显著延 长;联合方案的中位 PFS与大剂量地塞米松组比 较也有显著改善。因此,Pd联合方案比单独使用 大剂量地塞米松治疗更有效。Dimopoulos等[26]进 行的一项Ⅲ期临床试验指出,在前期至少接受过2 个疗程来那度胺联合硼替佐米方案的患者中,与联 合大剂量地塞米松比较,Pd方案治疗 RRMM 可显 著提高患者的 PFS(中位 PFS15.7周vs8.0周); Pd方案治疗后中位 OS为34周,而泊马度胺联合 大剂量地塞米松组远没有达到这个中位数值。由 此可见,Pd方案治疗 RRMM 是有效的。

3.2.2 泊 马 度 胺 联 合 环 磷 酰 胺、地 塞 米 松 治 疗 RRMM 研究表明,在给予IMiDs的同时给予环 磷酰胺可以提高治疗效果,甚至可以挽救对来那度 胺耐药的 RRMM 患者[27]。与此同时,对来那度胺 第5期 任立伟,等.泊马度胺在复发/难治性多发性骨髓瘤中的研究进展 耐药的 RRMM 治疗中,在 Pd方案中加入环磷酰 胺可以大幅提高患者的疗效(ORR 从39%增加到 65%,中 位 PFS 从 4.4 个 月 增 加 到 9.5 个 月)。 Soekojo等[28]进行的一项前瞻性Ⅱ期临床试验显 示,对 Pd方案反应不佳的患者加用环磷酰胺可以 提高药物疗效,其中43.6%的患者达部分缓解或 更好,7.7%的患者达非常好的部分缓解,2.6%的 患者达完全缓解或严格完全缓解,这些患者的中位 PFS(10.8个月)和中位 OS(16.3个月)更长。提 示基于泊马度胺的三药联合方案对 RRMM 患者 有效。目前,泊马度胺联合环磷酰胺、地塞米松的 三药联合化疗方案(PCD)已被作为治疗对沙利度 胺、硼替佐米等化疗药物耐药及难治性 MM 的标 准治疗方案。 3.2.3 泊马度胺联合 CD38单克隆抗体、地塞米 松治疗 RRMM CD38是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白,既 可以作为信号转导受体,也可以作为多功能胞外 酶。90%以上的恶性浆细胞表面表达 CD38,MM 肿瘤细胞表面 CD38表达明显增强。肿瘤细胞上 CD38的高表达水平与在正常细胞上的表达水平形 成鲜明对比,由此相关研究支持其作为靶抗原的选 择[29]。以 艾 沙 妥 昔 单 抗 (Isatuximab)为 代 表 的 CD38单克隆抗体药物是一种与人细胞表面 CD38 抗原的特定表位结合的单克隆抗体。Isatuximab 通过多种生物学机制发挥抗肿瘤活性,包括抗体依 赖性细胞毒作用、互补依赖性细胞毒作用、抗体依 赖性细胞吞噬作用和直接诱导细胞凋亡活性[30]。 当艾沙妥昔单抗与泊马度胺联合使用时,抗骨髓瘤 细胞毒性显著增强[31]。研究表明艾沙妥昔单抗-泊 马度胺-地塞米松三种药物联合方案治疗 RRMM 患者,中位 PFS 为 4.0 个月,中位 OS 为 13.1 个 月,有5%的患者在微小残留 MRD10-5水平上达 残留阴性,而 Pd联合方案中无患者达 MRD 阴性, 较 Pd方案在临床研究中达到的治疗效果更强[32]。达雷妥尤单抗(Daratumumab)也是 CD38单克隆 靶向 抗 体,郭 怀 鹏 等[33]进 行 的 一 项 针 对 Daratu- mumab 治 疗 RRMM 的 meta 分 析 表 明,使 用 Daratumumab的 RRMM 患者在严格意义的完全 缓解、完全缓解、总反应率、12个月 PFS方面均较 其他疗 法 明 显 提 高。Daratumumab 分 别 于 2015 年和2016年获得美国食品和药物管理局(FDA)和 欧洲药品管理局(EMA)的批准用于治疗对蛋白酶 体抑制剂和IMiDs双重耐药及难治性 MM 患者。 FDA 最近根据 EQUULEUS研究的结果,批准了 Daratumumab+泊马度胺+地塞米松(D-Pd)联合 治疗 RRMM 患者[34]。在 EQUULEUS的 Ⅰb期 研究中,103例患者接受 D-Pd方案治疗,其中60% MRD阴性患者的 ORR为29%;24个月的 PFS率 为30%,OS率为52%;不良事件与 Pd方案比较, D-Pd方案的中性粒细胞减少发生率更高;后期由 于疾病进展,82%的患者在中位随访24.7个月后 停止治疗。目前 Mushtaq等[35]进行的总结性分析 发现,泊马度胺与 CD38单克隆抗体、地塞米松的 三药联合方案应答率(ORR61.9%)几乎是泊马度 胺联合小剂量地塞米松双药组合(ORR35.7%)的 2倍。因此,泊马度胺联合地塞米松、CD38单克隆 抗体的治疗方案是提高患者应答率的有效措施,且 对于 RRMM 患者具有较高的缓解率。

4 结语

MM 作为血液系统疾病第二大恶性肿瘤,目前 仍不能被治愈,几乎所有的 MM 患者最终都会复 发。目前可采用的治疗方案越来越多,RRMM 治 疗方法的不断发展也变得越来越多样化。一些以 泊马度胺为依托的三药联合疗法,特别是泊马度胺 联合环磷酰胺的治疗方案,已成为 RRMM 的标准 治疗方案。但目前国内尚无足够的统计学数据证 实泊马度胺治疗 RRMM 的疗效,在我国 RRMM 患者样本中仍需进行相关研究验证泊马度胺单药 或联合治疗的效果。基于泊马度胺的多药新组合, 将在 RRMM 的治疗中发挥重要作用。


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