弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的类型，R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)一线标准治疗后仍有30%~40%的患者复发或进展，维泊妥珠单抗(Polatuzumab Vedotin，简称Pola)联合R-CHP方案是20年来的首个突破，或可撼动R-CHOP方案一线标准地位。来自欧洲著名的查尔斯大学总医院的Marek Trněný教授回顾DLBCL一线治疗方案的演变，结合研究数据和临床经验，对DLBCL一线治疗的策略进行了探讨。

PART I：Pola临床应用之快问快答

目前，Pola-R-CHP方案在欧洲已获批一线治疗DLBCL患者，Pola-BR在全球60多个国家/地区获批治疗复发或难治性(R/R)DLBCL患者。Marek Trněný教授已有一定的使用经验，简述了Pola应用中大家关心的几个问题。

Pola的使用，您更倾向于DLBCL二线治疗还是一线治疗?

Marek Trněný 教授：就现有经验来看，患者出现复发后预后普遍并不理想，治愈率明显低于一线治疗。所以，我倾向于一线使用Pola，能给患者带来更多获益。

如何对患者进行分层，Pola用于哪些患者能带来更多获益?

Marek Trněný 教授：如果对患者进一步分层，Pola更适合的患者群可能是超过60岁的、IPI分数高的亚型，但是，从患者的角度考虑，Pola-R-CHP方案可以延长患者PFS、降低后续治疗的需求;且Pola-R-CHP与R-CHOP方案安全性相当，没有额外的毒性，所以并不建议进一步分层，我更多倾向于使用Pola联合方案。

Pola能否与其他靶向药物或小分子药物联合?

Marek Trněný 教授：Pola联合其他靶向药物或小分子药物是一个合理的探索方向，如Pola联合双特异性抗体、来那度胺、伊布替尼等，可能实现“无化疗”，满足更多未满足的临床需求，尤其是对于不能耐受完全剂量、高龄或合并相关的一些功能不全的患者，期待未来有更多相关的研究。

PART II：回顾DLBCL一线治疗进阶之路

Pola-R-CHP方案的突破并非一蹴而就，在此之前DLBCL一线治疗经历了漫长的历程，Marek Trněný教授回顾DLBCL一线治疗方案的演变和多方探索，探讨了DLBCL一线治疗的策略。

砥砺前行，成就经典

R-CHOP方案，DLBCL治疗的里程碑

图1 DLBCL的药物治疗的发展历程

回顾DLBCL的药物治疗历程，可分为单药化疗、联合化疗、免疫化疗3个阶段(图1)。20世纪60年代之前，DLBCL是一种罕见治愈的疾病。1997年，利妥昔单抗的上市是DLBCL治疗历程中的一个里程碑，基于利妥昔单抗的R-CHOP方案(利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)将DLBCL的治愈率从传统化疗时代的30%~40%提升至50%～60%，R-CHOP方案成为了DLBCL一线治疗的标准方案，且至今仍难以撼动。

需求未尽，步履不停

基于R-CHOP方案，R-CHOP+X的探索

为了在R-CHOP基础上进一步提高DLBCL治愈率，“R-CHOP+X”成为主要探索的方向之一，即基于R-CHOP化疗方案、联合一个新型靶向药物(X)。Marek Trněný教授介绍，多年来，全球开展了多项R-CHOP+X相关研究，超过了13000多例患者参加了各种随机试验，而最终获益均未超越R-CHOP21(图2)。

图2 R-CHOP+X方案的探索

追因溯源，孜孜求索

基于淋巴瘤细胞分子生物学的探索

DLBCL具有高度的临床和遗传学异质性，不同亚型的DLBCL具有不同的发病机制、表观遗传和临床特征，表现出不同的预后。结合基因分型，选择合适的治疗方案，或可为患者带来更多获益。
Marek Trněný教授介绍了DLBCL分型的发展：

2002年，Alizadeh教授等人根据细胞起源(COO)的不同将DLBCL分为3类，即生发中心B细胞样型(GCB)、活化B细胞样型(ABC)和第3型(Unclassfied)，其中GCB和ABC两种分子亚型大约占DLBCL的80%。这种分类有助于了解DLBCL患者对靶向治疗的不同反应，但并不能完全解释不同患者化疗或靶向治疗结果的差异。

2018年，Schmitz教授等人提出了GenClass算法，基于基因表达特征，将DLBCL分为4种基因亚型，即MCD型(为MYD88L265P和CD79B突变;主要是ABC)、BN2型(BCL-6融合和NOTCH2突变;ABC和GCB均有)、N1型(NOTCH1突变;主要是ABC)以及EZB型(EZH2突变和BCL-2易位;主要是GCB)。该分型覆盖46.6%的DLBCL患者。BN2和EZB亚型多为GCB型，预后较好;MCD和N1亚型多为ABC型，预后较差。

2020年，Wright教授等人综合前人研究成果，创建了LymphGen算法，进一步将DLBCL分为MCD、N1、A53、BN2、ST2、EZB(MYC+)、EZB(MYC-)7种亚型(图3)，该分型覆盖63.1%的DLBCL患者。

DLBCL分型可以更好地指导临床治疗方案的选择，Marek Trněný教授总结了基于LymphGen基因分型靶向药物的选择策略(图1)。

图3 LymphGen算法将DLBCL分为7种亚型

基于淋巴瘤细胞分子生物学，研究者们进行了很多重要的研究，如ROBUST研究是一项针对ABC亚型DLBCL患者的III期研究，对比R-CHOP+来那度胺(R2-CHOP)和R-CHOP+安慰剂方案;PHOENIX研究是一项针对初治Non-GCB亚型DLBCL患者的III期研究，对比R-CHOP+伊布替尼和R-CHOP+安慰剂方案;但两个研究结果均未取得总体人群的显著获益。

除III期研究外，还有一些II期研究的探索。Marek Trněný教授的中心开展的一项1b/Ⅱ期CAVALLI研究，评估R-CHOP+维奈托克在DLBCL患者(包括Bcl-2亚群)中的疗效和安全性，并与III期GOYA(R-CHOP+奥妥珠单抗)调整后的数据进行比较。结果显示，在总体人群、Bcl-2+IHC、Bcl-2-IHC、DEL患者中，2年无进展生存期(PFS)分别为80% vs 67%(HR 0.61)、78% vs 62%(HR 0.55)、83% vs 75%(HR 0.77)和72% vs 61%(HR 0.77)，虽然在总体人群和Bcl-2+ IHC患者中有改善的趋势，但R-CHOP+维奈托克方案有明显的毒性，3/4级血液学不良事件的发生率较高(86%)，Marek Trněný教授认为维奈托克可能不能进行III期的前瞻性试验。

此外，研究者还尝试了靶向药物的组合，Smart Start研究是一项针对初治non-GCB DLBCL患者的II期研究，采用RLI方案(利妥昔单抗、来那度胺和依布替尼)，治疗2个周期后，部分缓解(PR)率达到50%，完全缓解(CR)率达36%;1年PFS、总生存期(OS)分别为92.5%、96.5%，展现出了良好的疗效，值得进一步的探索。

来自中国的一项II期研究(NCT04025593)进行了基于基因分型的探索(图4)，根据患者MCD、BN2、N1、EZB、TP53等不同基因亚型联合不同靶向药物(R-CHOP-X)治疗，结果显示，在不同DLBCL患者均疗效显著。

图4 II期研究NCT04025593方案设计

针对所有的患者来说，R-CHOP-X组在CR率方面具有显著获益(87% vs 66%,P=0.003);在不同亚型中，具有不同程度的获益(图5)。

图5 NCT04025593研究不同人群中的获益

Marek Trněný教授指出R-CHOP-X方案在PFS、OS均有更多的获益，中位随访16.1个月，R-CHOP-X组的1年PFS率、OS率分为93%、96%;R-CHOP分别为73%、85%。对于不同基因分型的初治DLBCL患者，尝试不同的“X”联合R-CHOP治疗或许能带来更多获益。但是，到目前为止，针对DLBCL分型的靶向疗法，均未获批作为DLBCL一线治疗的方案。

柳暗花明，实现突破

Pola-R-CHP方案数据优异，或可建立DLBCL一线治疗新标准

除基于淋巴瘤细胞分子生物学的探索，Marek Trněný教授还谈到了淋巴瘤细胞分子生物学“AGNOSTIC”的疗法，这其实是靶向免疫系统或微环境的治疗方案，包括抗体药物偶联物(ADC)、抗CD19单抗、CAR-T疗法等。并表示Pola作为“R-CHOP+X”中的“X”，研究数据突出，或可成为DLBCL一线治疗新标准。

Pola是一种靶向CD79b的ADC，基于Ib/II期的GO29365研究结果，已获批Pola联合苯达莫司汀、利妥昔单抗方案(Pola-BR)治疗R/R DLBCL。Marek Trněný教授强调Pola-BR在PFS、OS上均有显著改善，除此之外还要注意CD79b表达(H评分)不影响Pola的疗效(图6)。

图6 CD79b表达与PFS情况

Marek Trněný教授介绍，POLARIX研究是一项针对初治DLBCL患者的全球多中心III期临床研究，试验组采用的是改良的R-CHOP方案——Pola-R-CHP方案(即Pola替代长春新碱)。结果显示，相比R-CHOP方案，Pola-R-CHP方案显著改善患者生存，患者疾病进展、复发和死亡的相对风险降低了27%(HR 0.73;95%CI：0.57-0.95;P<0.02)(图7)。

图7 Pola-R-CHP vs R-CHOP：2年PFS率

他们进行了两年的随访，两年无事件生存(EFS)率分别为75.6%和69.4%(HR 0.75;95%CI：0.58-0.96;P=0.02)，Pola-R-CHP组发生事件的相对风险低于R-CHOP组(图8)。

图8 Pola-R-CHP vs R-CHOP：2年EFS率

两组的最佳总体缓解情况并没有显著的差别，但Pola-R-CHP组比R-CHOP组的缓解时间更持久(HR 0.70;95%CI：0.50-0.98)。Marek Trněný教授介绍强调另一个关键的信息是两组无病生存期(DFS)的曲线在治疗期间并未分开，而是在治疗结束之后开始分开，也就是说，可能在停药之后，试验组持续有更好的表现(图9)。这一点在患者接受序贯治疗的情况上也有所体现，整体上大概有10%的差异(图10)。

图9 Pola-R-CHP vs R-CHOP：DFS

图10 Pola-R-CHP vs R-CHOP：序贯治疗情况

扬帆起航，“愈”满未来

Marek Trněný教授最后总结，“我们的治疗策略是以R-CHOP方案为基础的改良方案，Pola-R-CHP方案可以帮助我们治愈1/4的剩余患者，这些患者可能是其他治疗方案无效;并且整体降低27%的疾病进展、复发或死亡的相对风险;而且Pola-R-CHP是针对所有研究入选人群的治疗方案，不需要区分患者分型。并且Pola-R-CHP方案和R-CHOP方案安全性相当，没有额外的毒性顾虑。此外，Pola是20年来第一个获批用于DLBCL一线治疗的药物，或可考虑Pola-R-CHP作为DLBCL一线治疗新标准。期待未来更多的应用于临床，治愈更多患者。”