霍奇金淋巴瘤治疗进展
作者:佚名 日期:2022年05月06日 来源:互联网 浏览:

霍奇金淋巴瘤(HL)是一种罕见的恶性肿瘤,约占所有淋巴瘤总数的8.54%,其中经典型HL(cHL)占HL的95%。cHL在我国高发于中青年,男性多于女性,患者5年OS为79%。然而,早期预后良好的cHL患者中仍有10%-15%患者治疗后复发,晚期cHL患者中有15%-30%患者治疗后复发。2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会(CCO)上,中山大学附属肿瘤医院黄慧强教授总结分享了HL治疗进展,小编将主要内容整理如下,供读者参考。

HL的生存现状与病理分型

HL中位发病年龄为39岁,大多数HL患者的确诊年龄在15-40岁之间。在青年人群中,自诊断后10年患者的5年条件相对存活率(CRS)为91%-94%,提示HL可治愈。18%的HL患者诊断时年龄≥65岁,老年cHL患者与总人群相比仍有较高的死亡率,可能与未能完成治疗、毒性以及合并症有关。黄慧强教授提到,HL的亚型并不复杂,其中cHL最常见,而cHL中,混合细胞型cHL(MCHL)占比较高,但目前看来结节硬化型cHL(NSHL)也相当多。具体HL病理分型见表1。

表1

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HL治疗方案探索

化疗

黄慧强教授提到,ABVD方案(多柔比星、博来霉素、长春花碱、达卡巴嗪)仍旧是当下HL年轻患者的首选化疗方案。目前,德国HL研究组(GHSG)推荐的≤60岁预后不良人群的标准治疗方案为2+2方案(2×BEACOPP[博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松]+2×ABVD)。HD17研究纳入了早期预后不良cHL患者,进一步探索2+2方案PET(-)患者可否省略放疗,研究结果表明,2+2方案后PET4(-)患者,放疗并不能提高无进展生存期(PFS)获益,该研究结果提示,对于2+2方案后PET4(-)患者可省略放疗。那么对于晚期HL患者,化疗强度为多少才足够呢?HD18研究对此进行了探究,结果表明,对PET(-)晚期HL患者4×eBEACOPP(增强的BEACOPP)即可。黄慧强教授表明,传统的一线化疗疗效好,但仍存在未满足的需求,cHL的治疗目标不仅仅是治愈,还应尽可能降低治疗相关毒性及远期不良反应。

化疗+免疫靶向治疗

cHL的肿瘤微环境独特,除了少量的典型RS细胞,cHL的肿瘤微环境中还富含大量免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞)以及基质细胞等,与RS细胞之间交互作用形成复杂网络。RS细胞可通过下调MHC-I/MHC-II表达来躲避T细胞免疫识别,并上调PD-L1/L2表达来抑制T细胞活性,从而实现免疫逃逸。cHL的靶向治疗以细胞因子/趋化因子为靶点,破坏细胞间交互形成的复杂网络,从而达到较好的疗效。黄慧强教授表明,一方面降低化疗毒性,一方面采用靶向药物提高疗效,是目前HL治疗中需要探索的方向。目前,以PD-1和CD30为靶点的免疫治疗探索渐趋一线。

纳武利尤单抗是一种抗PD-1单克隆抗体,可特异性附着于T细胞的PD-1受体上防止T细胞失活,从而阻断癌细胞的免疫逃逸。相关研究表明,纳武利尤单抗单药序贯AVD(阿霉素、长春花碱和达卡巴嗪)一线治疗早期预后不良cHL患者,单药完全缓解(CR)率达51%,治疗结束时CR率达90%-94%,总缓解率(ORR)达98%-100%,部分缓解(PR)患者在无后续治疗下,没有疾病进展或复发,反而转为CR。相同的联合方案用于治疗晚期cHL患者,结果表明大部分患者在纳武利尤单抗单药治疗结束后已达到缓解状态,联合治疗结束时ORR达84%,CR率达67%,且该联合方案耐受性好,可避免博来霉素肺毒性。同样的,帕博利珠单抗序贯AVD一线治疗早期预后不良及晚期cHL患者,单药完全代谢缓解(CMR)率达37%,联合治疗结束后CMR率达100%。

维布妥昔单抗(BV)是一种靶向CD30蛋白的抗体药物偶联物。相关研究结果表明,在一线治疗晚期cHL患者中,BV组患者CR率可达73%,ORR可达86%。进一步的,有研究对纳武利尤单抗+BV一线治疗老年cHL进行了分析,研究结果表明,纳武利尤单抗+BV治疗后,患者ORR可达95%,CR率可达68%。此外,一项有关BV联合化疗和单独化疗的Meta分析结果表明,与单独化疗相比,BV联合化疗可提高复发/难治(R/R)HL患者的疗效。

黄慧强教授提到,为了实现疗效的最大化,应进一步探究联合方案。有研究者开展了一项单中心、开放性、双臂II期研究,旨在探究低剂量地西他滨+卡瑞利珠单抗在R/R cHL患者中的疗效,研究结果表明:对于未经PD-1治疗的R/R cHL患者,与卡瑞利珠单抗单药治疗相比,地西他滨+卡瑞利珠联合治疗疗效更好;此外,在PD-1单抗耐药(纳武尤利单抗、帕博利珠单抗)的R/R cHL患者队列中,地西他滨+卡瑞利珠联合治疗也可达到较好疗效。一项研究对PET指导下纳武利尤单抗联合ICE(异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)(NICE)在R/R HL患者首次挽救治疗中的疗效进行了探究,研究结果表明:作为首次复发的挽救治疗方案,NICE方案耐受性良好;对于大多数患者而言,纳武利尤单抗单药是桥接移植的有效方案,可使患者免受传统化疗挽救方案毒性;对于纳武利尤单抗单药没有达到CR的患者,NICE是有效的挽救方案。

黄慧强教授提到,GVD方案(吉西他滨、长春瑞滨、多柔比星脂质体)已经是HL二线治疗中较好的化疗方案。一项研究对帕博利珠单抗+GVD作为R/R cHL二线治疗的疗效进行了探索,研究结果表明,帕博利珠单抗+GVD疗效好,可耐受,但应注意间质性肺炎。此外,CheckMate 744研究探讨了纳武利尤单抗与BV联合治疗在R/R cHL中的疗效,研究结果表明,经过联合治疗后,在移植巩固治疗前,患者ORR可达98%,CMR率可达88%,且该联合治疗方案安全可耐受,血液学毒性的发生率较低。此外,KEYNOTE 204研究对比了帕博利珠和BV治疗在不耐受移植/移植后复发cHL患者中的疗效,研究结果表明,帕博利珠单抗组PFS获益显著(中位PFS:13.2个月 vs 8.3个月,P=0.00271)。黄慧强教授表示,即使在该研究中帕博利珠单抗疗效优于BV,但在整体治疗中,并不能互相替代。

替雷利珠单抗也是一种抗PD-1药物,由于其独特结构改造,可避免抗体依赖的细胞吞噬(ADCP)效应,具有更多的抗肿瘤优势。一项相关研究结果表明,在R/R cHL患者治疗中,替雷利珠单抗单药治疗患者ORR可达87.1%,CR率可达62.9%。此外,一项单臂、多中心II期临床试验对替雷利珠单抗+GemOx(吉西他滨、奥沙利铂)治疗R/R cHL患者疗效进行了探究,研究结果表明,替雷利珠单抗+GemOx治疗后ORR可达95%,CR率可达90%,12个月PFS率达100%。

伏立诺他是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,可通过干扰去乙酰化酶的活性上调抑癌基因,阻断肿瘤细胞生长诱导肿瘤细胞选择性凋亡。一项帕博利珠单抗联合伏立诺他治疗既往PD-1经治的R/R cHL患者的研究结果表明,经该联合治疗方案治疗后,患者ORR可达75%,CR率可达34%,PD-1耐药患者中位DOR为11.1个月。

cHL一线治疗方案推荐

黄慧强教授表明,对于早期的HL患者,应该避免过度化疗。目前,cHL患者化疗方案仍旧以ABVD方案为首选。对于早期cHL患者化疗,应根据PET/CT结果调整,若化疗效果好,采用2-4个疗程化疗即可;若化疗效果不好,则采用局部放疗或其他方案继续进行治疗。对于早期预后不良的cHL患者,治疗方法与早期cHL患者大同小异,仍旧采用PET/CT调节ABVD应用的疗程数,一般最多在6个疗程则达到缓解;若无法达到缓解则采用BEACOPP进行治疗;若BEACOPP耐药,将考虑进入难治患者的临床研究。晚期cHL治疗中,ABVD仍旧为主要的化疗方案,依旧采用PET/CT指导后续治疗选择,同时,BV与AVD方案联合应用也成为晚期HL患者治疗中的一种选择。cHL具体一线治疗方案见图1。

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图1

R/R HL治疗方案推荐

对于适合移植的R/R HL患者,推荐自体造血干细胞移植进行巩固治疗。黄慧强教授表示,对于单一部位复发和两个部位复发的HL患者,单用放疗可达到缓解,若仍旧无法缓解,则考虑进入新药临床研究。

总结

最后,黄慧强教授总结道,cHL肿瘤微环境独特,RS细胞与肿瘤微环境的大量免疫细胞相互交联,为cHL的免疫治疗探索提供了生物学基础。目前,cHL一线治疗以传统放化疗联合为主,但仍存在未满足的需求,如仍有部分患者会复发、治疗相关毒性及远期不良反应等。对于传统强化疗方案,可通过探索避免放疗和减低疗程以期进一步降低近远期毒性。此外,PD-1单抗或BV化疗联合或序贯治疗,在预后不良的早期患者、晚期患者、及老年患者中均取得显著疗效,避免了博来霉素肺毒性,耐受性好,为cHL一线治疗提供了新的治疗选择。然而,对于复发难治cHL的治疗,目前存在挽救化疗方案缓解率低,无标准治疗方案等问题。但是,通过PD-1单抗或CD30单抗联合化疗药物治疗以及HDAC抑制剂单药或与PD-1联合,可进一步提高挽救治疗的疗效。


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