原发中枢神经系统弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗策略


作者:佚名 日期:2020年07月26日 来源:互联网 浏览:

原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary central nervous system lymphomas, PCNSL)占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1%,占所有脑瘤的2-3%。PCNSL是一类仅脑实质、软脑膜、眼睛或脊髓受累,无中枢神经系统(CNS)以外部位受累的淋巴瘤。PCNSL中90%的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。对于原发CNS DLBCL患者的治疗,你掌握了多少呢?本文将围绕原发CNS DLBCL患者初诊时、以及复发或难治时的治疗策略相关内容进行梳理,与大家共同学习,造福更多的原发CNS DLBCL患者。

初诊原发CNS DLBCL患者的治疗原则

(1)手术的地位

由于原发CNS DLBCL患者病灶部位通常较深、且有的表现为颅内多病灶,手术切除风险大且术后并发症复杂,因此目前仅推荐使用微创技术——立体定向活检取得组织以明确病理诊断,不建议手术切除病灶[1]。

(2)单纯放疗的地位

全脑放射治疗(WBRT)曾经是PCNSL患者的标准治疗方法;尽管完全缓解(CR)率很高,但几乎所有患者均在接受单纯WBRT几个月后复发,患者中位生存期仅为12个月左右,长期存活率极低[2]。因此目前WBRT已经不作为PCNSL患者的治疗中的常规推荐。

(3)初诊患者一线治疗推荐

1. 能耐受高强度治疗方案的年轻患者

大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX;>3g/m2,2-4小时快速静脉输注)目前被认为是治疗原发CNS DLBCL患者最有效的单一化疗药物方案;然而,HD-MTX单药治疗原发CNS DLBCL患者CR率通常<30%[3]。

因此研究者们积极地探索其他药物与HD-MTX的联合方案治疗原发CNS DLBCL患者,例如HD-MTX联合大剂量阿糖胞苷(HD-Ara-C)已被证实能显著提高患者的CR率和无病生存期(PFS)[4];在HD-MTX基础上联合利妥昔单抗能提高患者的PFS和总生存期(OS)[5];在HD-MTX的基础上联合利妥昔单抗、替莫唑胺(MT-R),患者的CR率达66%、2年PFS率达57%[6]。

一项2期研究(IELSG32)的初步结果显示,在HD-MTX的基础上联合利妥昔单抗、Ara-C及塞替派(MATRix)的四药方案与HD-MTX联合HD-Ara-C相比,能进一步提高患者的总有效率(ORR)、PFS和总生存期(OS);重要的是,这项研究在欧洲5个国家/地区的53家中心进行,因此有专家推荐将MATRix方案作为原发CNS DLBCL年轻能耐受高强度治疗患者的标准诱导治疗方案[7]。

对于诱导治疗达到CR的患者使用WBRT巩固放疗并不能改善患者OS;对于未达到CR的患者可延长OS,但需要考虑WBRT相关的毒副作用。有研究探索在MT-R诱导治疗后使用EA(依托泊苷/阿糖胞苷)方案强化巩固治疗,研究结果显示,患者的4年OS率为65%[6]。

自体造血干细胞移植(ASCT)是一种旨在减少神经毒性、避免WBRT和改善患者预后的巩固治疗选择,取得了令人鼓舞的结果,基于塞替派和卡莫司汀预处理方案的ASCT巩固治疗用于适合移植的原发CNS DLBCL患者,ORR高达91%,5年OS率为87%[8]。因此,目前对于适合ASCT的原发CNS DLBCL患者常规推荐一线使用ASCT巩固治疗。

2. 不能耐受高强度治疗的老年(年龄>70岁)或伴有合并症患者

对于老年患者,肾脏和心脏功能的评估尤为重要,目前认为对于左心室射血分数>45%和肌酐清除率>50ml/min的老年患者选择HD-MTX(>3g/m2)治疗方案是安全的;另外根据患者体能状态评分及脏器功能状态可将HD-MTX联合利妥昔单抗、HD-Ara-C等用于这类患者的诱导治疗[2]。

对于以HD-MTX为基础诱导治疗达到CR的老年患者应避免巩固性WBRT,因为老年患者接受WBRT后的神经毒性(包括认知功能恶化)风险特别高;而对于未达到CR的老年患者,根据前期治疗反应最好使用较低剂量的WBRT(36或23.4Gy)[3]。

最近有研究探索了维持治疗在原发CNS DLBCL患者中的作用,这对于不适合其他额外治疗如WBRT或ASCT的老年或具有合并症的患者尤为重要;其中有三项前瞻性研究探索使用了口服烷基化剂(例如替莫唑胺、丙卡巴肼),有一项回顾性研究报道了免疫调节剂(例如来那度胺)在这类患者中维持治疗的疗效与安全性,结果显示替莫唑胺和来那度胺值得开展进一步的临床研究[6,9]。

复发或难治性原发CNS DLBCL患者治疗

复发或难治性(R/R)原发CNS DLBCL患者预后差,中位OS为3.5个月;针对这类患者的挽救治疗目前无标准方案,存在很多未满足的临床需求[1]。对于那些一线使用基于HD-MTX的方案治疗且获得持久缓解(≥12个月)的患者若能耐受可以尝试原方案治疗[2]。如果患者在一线巩固治疗时未使用ASCT或WBRT,若能耐受应作为二线巩固治疗的选择[3]。

近年来,许多新型药物在R/R原发CNS DLBCL患者中取得了令人鼓舞的结果,如BTK抑制剂(伊布替尼)单药ORR为77%,中位PFS为4.6个月,中位OS为12个月;免疫调节剂来那度胺与利妥昔单抗联合ORR为67%,中位PFS为8.1个月,中位OS为19.2个月[10]。另外,免疫检查点抑制剂(PD-1及PD-L1单抗)、mTOR抑制剂(Temsirolimus)以及嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法等在R/R原发CNS DLBCL患者中的疗效目前正在开展相关的临床研究,我们期待它们的结果[11]。

参考文献:

[1]. Christopher P Fox , Elizabeth H Phillips , Jeffery Smith, et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Primary Central Nervous System Diffuse Large B-cell Lymphoma. Br J Haematol

. 2019 Feb;184(3):348-363.

[2]. Central Nervous System Cancers. NCCN Guidelines Version 1.2020.

[3]. U Vitolo , J F Seymour , M Martelli , et al. Extranodal Diffuse Large B-cell Lymphoma (DLBCL) and Primary Mediastinal B-cell Lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for Diagnosis, Treatment and Follow-Up. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v91-v102.

[4]. Andrés J M Ferreri , Michele Reni, Marco Foppoli, et al. High-dose Cytarabine Plus High-Dose Methotrexate Versus High-Dose Methotrexate Alone in Patients With Primary CNS Lymphoma: A Randomised Phase 2 Trial. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1512-20.

[5]. Matthias Holdhoff , Prakash Ambady , Ahmed Abdelaziz, et al. High-dose Methotrexate With or Without Rituximab in Newly Diagnosed Primary CNS Lymphoma. Neurology. 2014 Jul 15;83(3):235-9.

[6]. Andrés José María Ferreri. Therapy of Primary CNS Lymphoma: Role of Intensity, Radiation, and Novel Agents. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017 Dec 8;2017(1):565-577.

[7]. Andrés J M Ferreri , Kate Cwynarski , Elisa Pulczynski, et al. Chemoimmunotherapy With Methotrexate, Cytarabine, Thiotepa, and Rituximab (MATRix Regimen) in Patients With Primary CNS Lymphoma: Results of the First Randomisation of the International Extranodal Lymphoma Study Group-32 (IELSG32) Phase 2 Trial. Lancet Haematol. 2016 May;3(5):e217-27.

[8]. Elisabeth Schorb , Juergen Finke , Andrés J M Ferreri, et al. High-dose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplant Compared With Conventional Chemotherapy for Consolidation in Newly Diagnosed Primary CNS Lymphoma--A Randomized Phase III Trial (MATRix). BMC Cancer. 2016 Apr 21;16:282.

[9]. Geraldine Faivre , Matthew James Butler , Isabelle Le, et al. Temozolomide as a Single Agent Maintenance Therapy in Elderly Patients With Primary CNS Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019 Oct;19(10):665-669.

[10]. Illerhaus G, Schorb E, Kasenda B. Novel agents for primary central nervous system lymphoma: evidence and perspectives. Blood. 2018 Aug 16;132(7):681-688.

[11]. Patrizia Mondello , Michael Mian , Francesco Bertoni. Primary Central Nervous System Lymphoma: Novel Precision Therapies. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Sep;141:139-145.


相关阅读