滤泡性淋巴瘤(FL)是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤，其特征是免疫微环境缺陷，抑制正常的T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)活性。该疾病的临床病程通常表现为初始反应率高，自然病史长，大多数患者死于疾病的反复复发。有效、耐受良好的治疗是可取的。2019年第61届美国血液学会(ASH)年会将于12月7-10日在美国奥兰多召开，一项将奥滨尤妥珠单抗和来那度胺同于治疗滤泡性淋巴瘤的临床研究结果将在大会上公布，让我们抢先了解一下。

研究背景

奥滨尤妥珠单抗(Obinutuzumab，O)是人源化的抗CD20单克隆抗体，可增强抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)。来那度胺(len)是一种免疫调节剂，可与E3泛素连接酶复合物结合，导致募集、泛素化以及转录因子Aiolos和Ikaros的降解，从而导致T细胞和NK细胞活化。因此，将O与len在FL患者中联合使用，有希望在先天性和获得性免疫应答过程中起到协同作用。该联合方案已被证明在复发性FL中具有良好的耐受性和疗效。因此，继续探索O-len在先前未经治疗的高肿瘤负荷FL患者中的疗效和安全性。

研究方法

研究者在先前未经治疗的II、III或IV期高肿瘤负荷(由GELF定义)滤泡性淋巴瘤(1、2或3A级)患者中进行了单中心、2期研究。28天为一个治疗周期，患者在第1周期的第1、8和15天，第2-6周期的第1天以及偶数周期(第8-30周期)的第1天接受1000mg O。在第1-6周期的第1-21天接受Len 20mg。6个周期后完全缓解(CR)的患者，在第7-18个周期中接受剂量减少的Len(1-21天，10mg)。在6个周期后，部分缓解(PR)的患者继续接受len 20mg 3-6个周期或直到CR(以先达到者为准)，在18周期的剩余周期中，第1-21天len剂量减至10mg。

主要终点是2年无进展生存期(PFS)(根据Lugano 2014标准)。次要终点包括：安全性、CR、PR、总缓解率(ORR)和总生存期(OS)。

研究结果

共纳入90例高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤患者。中位年龄为58岁(范围33-84)，52%的患者为男性(n=47)，67例(74%)患者ECOG评分为0分， 9例(10%)患者为II期， 23例(26%)患者为III期，58例(64%)患者为IV期。大多数(80%)患者为1/2级FL。21%的患者FLIPI评分为低危，37%为中危，42%为高危。

中位随访时间为22个月(范围1-30个月)，2年PFS估计为96%(95%CI=92-100%)，迄今为止仅有2名患者疾病进展。ORR为98%(85例CR，1例PR)，92%的患者在首次疗效评估(第4周期，第1天)时达到了CR。相关研究仍在进行中，包括连续循环肿瘤DNA检测(ctDNA)。

迄今为止，尚无死亡病例。11例(12%)患者由于不良事件(AE)而中断治疗，最常见的原因是上呼吸道感染(n=5)。其他原因包括伴有病态窦房结综合征的心动过缓、尿路感染、便秘、腹痛、疲劳、足部神经瘤(各有1例)。最常见的3级或更高级别的AE包括中性粒细胞减少症(16%，3 级，n=5;4 级，n=9)、皮疹(10%)、肺部感染(4%)、中性粒细胞减少性发热(1%)。

结论

在未经治疗的高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤中，O-Len联合治疗与高CR率和高2年PFS率相关。该免疫疗法对未经治疗的滤泡性淋巴瘤患者是有效的，且毒性可控，有必要对该疗法进行进一步研究。