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来那度胺在套细胞淋巴瘤中的应用及进展

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更新时间:2018年01月24日

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套细胞淋巴瘤(MCL)是一种 B细胞淋巴瘤亚类,占非霍奇金淋巴瘤的6%~8%。MCL起源于淋巴滤泡外套区,特征是细胞遗传学染色体易位t(11;14)(q13;q32),导致bcl-1基因连接到免疫球蛋白重链增强子区引起CyclinD1核内过度表达。MCL患者以老年男性为主,结外侵犯常见,兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤的不可治愈性特点。虽然MCL有许多可用的治疗方案,但没有最佳的治疗方案,暂无标准的治疗选择。临床使用的一线化疗方案为利妥昔单抗、环磷酰胺、泼尼松或利妥昔单抗联合大剂量环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松与大剂量甲氨喋呤、阿糖胞苷交替(R-hyperC-VAD)。

然而,一线治疗的患者最终容易导致复发,且表现出对化疗耐药,预后较差。自体干细胞移植虽然能提高缓解率和生存率,但仍不能治愈MCL。来那度胺是第2代免疫调节药物,是沙利度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物,相较于沙利度胺有更强的血管生成抑制作用和免疫调节作用,而几乎无致畸性和神经毒性,不良反应更小,临床应用更加安全,现多应用于血液系统疾病中。2013年6月,FDA批准来那度胺用于标准疗法治疗后复发或进展的MCL的治疗。本文就来那度胺对MCL的治疗研究进展及应用进行综述。

一、来那度胺的作用机制

1. 抗肿瘤细胞血管生成

抗肿瘤细胞血管生成与内皮细胞增殖的抑制作用有关。研究发现,在多种恶性肿瘤中出现了过表达血管内皮生长因子(VEGF)受体信号系统,来那度胺通过抑制促肿瘤细胞分裂因子bFGF、VEGF的分泌而产生抗肿瘤效应。除此之外,来那度胺还能降低IL-6的表达,并能阻断PI3K-Akt途径的激活,抑制生长因子诱导的内皮细胞的迁移,从而抑制肿瘤细胞血管的生成。

2. 免疫调节作用

来那度胺能够抑制TNF-α、IL-1、IL-6及IL-12的分泌,促进人外周血单核细胞分泌抗炎因子IL-10,这种不平衡导致肿瘤细胞凋亡。来那度胺还能够诱导CD28因子的酪氨酸磷酸化,导致下游靶因子的激活,如PI3K、GR B-2-OS和NF-κB,产生T细胞效应,促进Th1细胞分泌更多的干扰素和IL-2,达到瘤细胞杀伤作用。来那度胺可活化NK细胞,增强NK细胞介导的抗体依赖细胞的细胞毒作用,进而增强免疫调节的作用。

3. 直接抗肿瘤作用

来那度胺可直接作用于肿瘤细胞,抑制肿瘤细胞生长,诱导MCL细胞凋亡。来那度胺还可增强TNF相关凋亡诱导配体的作用,增加细胞表面诱导凋亡因子(Fas)介导的细胞凋亡,增强半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase-8)的活性,下调caspase-8抑制剂(FLIP、Ciap2)的表达,抑制NF-κB和胰岛素样生长因子(IGF-1)的活性,促使肿瘤细胞凋亡,发挥直接抗肿瘤的作用。

4. 对肿瘤微环境的影响

肿瘤微环境中存在多种细胞因子,如TNF-α、IL-6、IL-8、VEGF等。这些细胞因子能够丰富肿瘤微环境,有利于肿瘤细胞的存活和增殖,而来那度胺能够调节肿瘤微环境中多种细胞因子的产生能力。来那度胺能抑制CDK2的活性,从而抑制细胞周期阻滞在G0~G1;降低ERK1/2和Akt2的活性;提高p21抑癌蛋白的表达,通过下调细胞表面黏附分子调节细胞微环境。

二、来那度胺单药治疗复发难治MCL

一项英国的栻期研究评估单药来那度胺作为复发难治MCL的治疗,而后用低剂量来那度胺维持治疗。26例中位年龄为65岁的复发难治MCL患者被纳入该试验,来那度胺25mg/d,d1~21连续给药,28d为1个周期,共接受6个周期来那度胺治疗,随后患者接受来那度胺15mg/d,d1~21连续给药,直至疾病进展。结果8例患者获得完全或部分缓解,总反应率(ORR)为31%,中位持续反应时间(DOR)为22.2个月。对11例有反应的患者后续给予维持治疗,来那度胺15mg/d,平均随访23.3个月,结果显示中位无进展生存(PFS)为14.6个月。

MCL-001/EMERGE是一项前瞻性的多中心、开放性栻期临床试验,研究单药来那度胺对于复发难治性MCL或者接受硼替佐米治疗后MCL的疗效进展,试验主要终点为ORR和DOR;次要终点包括安全性、完全缓解(CR)率、响应时间、疾病进展时间、治疗失败时间、PFS和中位总生存期(OS)。该试验纳入134例患者,中位年龄67岁,来那度胺25mg/d,d1~21连续给药,28d为1个周期,结果ORR为28%,CR率为8%,中位DOR为16.6个月;中位PFS为4.0个月,中位OS为19.0个月。MCL-002是一项随机、开放、多中心的栻期临床试验,该试验将254例难治复发的MCL患者随机分配(2:1),接受单药来那度胺组(67%)治疗给药剂量为25mg口服,d1~21,每28d为1个周期,直至疾病进展或不能耐受。另一方案为研究者选择组(33%),可选择单药利妥昔单抗、吉西他滨、氟达拉滨、苯丁酸氮芥或阿糖胞苷治疗。中位随访15.9个月后,来那度胺组ORR为40%,研究者选择组ORR为11%;来那度胺组CR率为5%,研究者选择组CR率为0;来那度胺组DOR为16.1个月,研究者选择组DOR为10.4个月;来那度胺组PFS为8.7个月,研究者选择组PFS为5.2个月。

总的来说,来那度胺单药治疗难治复发的MCL能够产生较高响应率,长期疗效明显。而对比其他治疗MCL的单药,来那度胺在复发难治的MCL中提供更加持久的反应率,尤其对于硼替佐米治疗MCL后复发的患者,效果更佳。

三、来那度胺联合治疗复发难治MCL

来那度胺可活化NK细胞,增强利妥昔单抗的抗肿瘤作用,并增强NK细胞介导的抗体依赖细胞的细胞毒作用而部分克服利妥昔单抗耐药,两者有协同作用。一项栻期临床试验纳入44例复发难治MCL患者,给予每周1次利妥昔单抗375mg/m2,共使用4周,联合高剂量来那度胺20mg/d,d1~21给药,28d为1个周期,共使用6个周期,直至疾病进展。结果ORR为57%,CR率为36%,DOR为18.9个月,PFS为11.1个月,OS为24.3个月。结果显示,联合利妥昔单抗治疗较单药来那度胺治疗复发难治MCL具有更高的反应率及缓解率,中位OS延长。

临床前研究已显示来那度胺与地塞米松在MCL中抗增殖活性的协同作用,诱导细胞周期阻滞于G0/G1期,增加细胞凋亡。Zaja等进行了一项前瞻性、多中心的栻期研究,纳入33例复发难治性MCL患者。这项研究分为3个阶段:诱导期(1~3个周期),巩固阶段(4~12个周期)和一个后续阶段。每1个28d的周期中,来那度胺在d1~21采用25mg/d剂量,而地塞米松口服剂量为40mg,分别在第1天、8天、15天和22天时给药。获得部分缓解或诱导期稳定的患者,在诱导期结束后继续巩固阶段采用来那度胺和地塞米松治疗,直至疾病进展,出现不可接受的毒性或完全反应,最多12个周期。结果发现诱导期结束后,ORR为67%,CR率为15%;研究结束后ORR为52%,CR率为24%,PFS为12个月,OS为20个月。表明来那度胺联合地塞米松没有取得比来那度胺单药治疗更好的结果,地塞米松可能不是与来那度胺联合治疗的最佳药物。

Morrison等将来那度胺联合硼替佐米治疗复发难治MCL进行了一项栻期临床试验,该试验纳入53例之前没有接受过硼替佐米或来那度胺治疗的患者,给予来那度胺口服20mg/d,d1~14,加用硼替佐米1.3mg/m2静脉注射,第1天、4天、8天和11天,每21d为1个周期,治疗8个周期。对于有反应(CR或PR)的患者继续维持治疗,口服来那度胺15mg,d1~14,硼替佐米1.3mg/m2,第1天、8天,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。中位随访46个月后,结果ORR为40%,CR率为15%,1年PFS为40%,OS为68%。该试验并没有证明来那度胺联合硼替佐米治疗复发难治MCL有更好的疗效。

四、来那度胺联合其他药物一线治疗MCL

Ruan等进行了一项前瞻性、单一的、多中心的栻期研究,共有38例平均年龄为65岁的受试者。在诱导阶段,来那度胺给药剂量为20mg/d,d1~21,无明显不良反应者将剂量增加至25mg/d,每28d为1个周期,使用12个周期;利妥昔单抗给药剂量为每次375mg/m2,前4周每周1次,后每隔一个周期给药1次,即第1、2、3、4、13、21、29、37和45周各1次,共9次,直到疾病进展。巩固阶段:来那度胺给药剂量为15mg/d,d1~21,每28d为1个周期;利妥昔单抗给药剂量为每次375mg/m2,每8周1次。连续治疗至少36个周期,直到疾病进展,出现不可接受的不利影响,即从研究中退出。中位随访时间30个月,38例意向治疗人群的整体反应率为87%,CR率为61%;在可评估的36例患者中,整体反应率为92%,CR率为64%。2年OS率达97%,2年PFS率达85%。该研究表明来那度胺联合利妥昔单抗作为一线治疗MCL具有高反应率及缓解率,成为MCL的一个治疗趋势。

利妥昔单抗联合苯达莫司汀已成为常用的一线治疗老年性MCL的方案,相较于传统的蒽环类药物为基础的方案具有良好的安全性。Al-exandra等进行了一项多中心、开放性、随机1/2期研究,该方案包括6个周期的来那度胺联合苯达莫司汀和利妥昔单抗的诱导阶段以及最多7个周期的单药来那度胺的维持阶段。诱导阶段给药方案:口服来那度胺5mg/d,d1~14,静脉注射苯达莫司汀90mg/m2,d1~2,静脉注射利妥昔单抗375mg/m2,d1,28d为1个周期;维持阶段给药方案:单药来那度胺从第7个周期开始每周期增加5mg剂量,直至最高剂量25mg,d1~21,28d为1个周期,最多7个周期(即总时间52周)。50例患者纳入试验,其中37例(74%)完成诱导阶段,12例(24%)完成维持阶段,36例接受来那度胺最大耐受剂量为10mg联合苯达莫司汀和利妥昔单抗。在完成治疗后1.5个月评价,ORR为64%,CR率为64%,中位随访时间31个月,中位PFS为4个月,中位OS为53个月。该试验表明来那度胺联合苯达莫司汀和利妥昔单抗也表现出较高的反应,但仍需要更多试验加以证明其效果并确定最佳给药剂量。

五、不良反应

1. 血液学不良反应

血液学不良反应包括中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等。MCL-001试验的134例患者单药来那度胺治疗中,43%的患者出现3/4级中性粒细胞减少,28%出现血小板减少,11%出现贫血暡7暢。来那度胺联合利妥昔单抗时暡14暢,发生3或4级血液学不良事件,其中50%的患者出现中性粒细胞减少(42%在诱导期,32%在维持阶段),13%出现血小板减少(11%在诱导期,5%在维持期),11%出现贫血(8%在诱导期,3%在维持阶段);2例(5%)有感染性发热。Flinn等试验中,来那度胺联合硼替佐米和利妥昔单抗,18%的患者出现中性粒细胞减少,23%发生血小板减少。Alexandra等试验中,42%的患者出现重度感染。来那度胺联合治疗时会使血液学毒性发生率增高。

2. 非血液学不良反应

MCL-001试验中8%的患者发生肺炎,7%发生疲劳。来那度胺联合利妥昔单抗治疗时,超过5%的患者发生3或4级非血液学不良事件,其中29%为皮疹,11%为炎症综合征,8%为血清病,8%为疲劳,这些报告只出现在诱导期;超过25%的患者出现1或2级非血液学不良事件,如腹泻、咳嗽、高血糖、便秘、水肿、恶心、厌食、呼吸困难等,1或2级感染发生在诱导和维持阶段,包括上呼吸道感染、泌尿道感染、鼻窦炎和蜂窝织炎。

六、展望

MCL属于惰性淋巴瘤,基本无法治愈,目前依然无标准治疗方案。来那度胺为新型免疫抑制剂,多个试验证明来那度胺治疗MCL具有高反应性,且不良反应小,可以与其他免疫抑制剂及抗肿瘤药物联合应用。但联合其他抗肿瘤药物时,其不良反应随之增加,因此需要进行更多的科学试验研究,在临床应用中不断探索研究该药的新用途及新用法,使其在临床应用中发挥更大的作用。


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