距离首次报道进行了anti-CD19 CAR-T细胞输注的晚期淋巴瘤患者肿瘤消退，已经过去了7年。终于，2017年10月18日，美国FDA宣布批准了Kite Pharma的anti-CD19 CAR-T细胞产品Yescarta（axicabtagene ciloleucel）上市，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。
CAR-T细胞疗法（图片来源 NEJM）
其中包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级B细胞淋巴瘤和转化型滤泡淋巴瘤（TFL）引起的DLBCL，但不适用于治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤患者。（注：这些患者曾接受了至少两次其他治疗，但没有出现缓解，或是疾病出现复发）
获批是基于一项名为ZUMA-1的多中心临床试验数据，在接受Yescarta单次输注的101位患者中，总体反应率ORR为72%，完全缓解率CR可达到51%！
近日，一年一度的美国血液学会（ASH）年会已经在亚特兰大隆重开幕。作为CAR-T领军企业，Kite（Gilead子公司）在会上公布了ZUMA-1的I期和II期临床试验的患者在中位随访15.4个月后的反应率和生存率的最新分析评估。
图片来源 ASH
研究人员报告：在108例难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，超过一半的患者在接受CAR T细胞Yescarta（axicabtagene ciloleucel，axi-cel）单次输注至少一年后仍然存活。在超过一年的时间内，42%的患者仍然持续缓解，40%的患者无癌症迹象。
Sattva S. Neelapu（图片来源 ecancer）
该临床试验的主要研究负责人，MD安德森癌症中心的Sattva S. Neelapu教授表示，ZUMA-1的长期随访证实，Yescarta（axi-cel）所产生的治疗效果是具有持续性的，24个月的持续缓解对于晚期的复发性NHL患者是不常见的。而在本次试验中，6个月缓解的患者仍倾向于保持继续缓解。
而用现有的治疗方法，这种癌症患者的中位生存期只有6个月。在这里，我们看到一半以上的患者（59%）在治疗一年后还活着。
在安全性方面，没有发生与治疗有关的新的死亡事件。在研究的早期，有四名患者在治疗的两个月内死亡，两名归因于CAR-T细胞治疗，另外两名归因于疾病进展。
CD19和PD-L1表达情况（图片来源 ASH）
此外，值得注意的是，这项临床试验还提供了关于为什么有些患者在接受CAR-T治疗后复发或无应答的一些线索，研究人员在分析复发患者治疗前后的肿瘤组织后发现，三分之一的患者的癌细胞上不存在CD19蛋白。其次，超过三分之二的肿瘤显示PD-L1可能通过抑制输注的T细胞的功能来帮助癌细胞存活。
目前正在进行后续研究，以确定克服这些问题的可行办法。
与此同时，12月10日，《新英格兰医学杂志》上也公开了报道了CAR-T治疗淋巴瘤的两项临床试验结果。
其中一项是上文中我们提及的由Neelapu等领导的一项多中心II期试验（ZUMA-1）（Yescarta，axi-cel），另一项是由Schuster等人领导的较小的系列病例研究（Kymriah，CTL019），验证了以CD19 为靶点的CAR T细胞治疗难治性淋巴瘤患者的有效性。
Neelapu/Schuster（图片来源 NEJM）
在这两项研究中，患者接受了基因工程改造的表达第二代抗CD19 CAR的自体T细胞，其是由来源于CD19特异性抗体FMC63的单链可变片段的胞外抗原结合结构域组成具有两个细胞内T细胞信号传导结构域、一个来自T细胞受体CD3-ζ链、另一个来自CD28或4-1BB共刺激分子，以促进进一步的T细胞活性。
尽管在两项研究中使用的CAR设计和淋巴细胞化疗清除方案不同，但临床结果非常相似。Neelapu等人报告：接受anti-CD19 CAR T细胞疗法Yescarta（axicabtagene ciloleucel）治疗的101名难治性大B细胞淋巴瘤患者，完全缓解率达到了54%。
Schuster等人报告：28例难治性B细胞淋巴瘤患者接受anti-CD19CAR T（CTL019）细胞产品治疗，其中包括双重打击淋巴瘤患者，即同时具有IGH-BCL2和MYC基因重排的B细胞淋巴瘤），完全缓解率达到了57%。
而以上这些反应的持久性仍有待确定，但国立癌症研究所（NCI）的研究人员最近报道，在最后一次随访中，anti-CD19 CAR T（Yescarta，axi-cel）细胞治疗后，5例患者中有4例在3.2-4.7年内仍无癌症迹象，在4例完全缓解的患者中，有3例患者的B细胞已恢复正常。
这两项研究补充了早期试验中观察到的独特且经常发生严重毒性事件的风险。其中ZUMA-1记录了三个与治疗相关的死亡事件（3.0%），Schuster等人报告了一例死亡（3.6%）。在ZUMA-1试验中，93%的患者经历了CRS，最常见的症状包括发热，缺氧和低血压，其中13%的患者经历了3级或更高级别的CRS。64%的患者（28%发生3级或更高级别）经历了神经毒性事件（最常见的症状包括脑病、精神错乱和震颤）。Schuster等人的研究中，57%的患者中观察到CRS，其中18%经历了3级或更高级别。39%的患者中观察到神经毒性（11%经历了3级或更高级别）。但这些副作用大部分是可逆的，没有临床后遗症。
据研究人员透露，其中名为ZUMA-1的临床试验正在22个地点进行，是目前CAR-T细胞治疗NHL迄今为止疗效最大的研究。而且表明了个性化的基因工程T细胞产品可以在一个集中的细胞制造设施中迅速产生，并安全地提供给患者。
值得一提的是，Kite公司从提取患者细胞，到CAR-T细胞回输进患者体内，这一过程大约需要16-18天（中位数为17，也可能缩短到14天）的时间，相比较诺华的22-29天和Juno的24天的制备时间，Kite无疑是CAR-T细胞产品制备最快的公司。Kite制造中心生产CAR-T细胞产物的成功率高达99%。而鉴于难治性大B细胞淋巴瘤的侵袭性质，所以对于接受CAR-T细胞治疗的患者来说，时间绝对是最为关键的一个环节。
总而言之，在短短的几十年里，CAR-T细胞疗法从充满潜力的概念，变成了可实际操作的方案，治疗难治而致命的癌症，彰显了这一新药领域的持续动力。我们期待着这类产品进一步的开发，看到更多的创新与突破。我们有理由相信：CAR-T细胞治疗时代正在到来！同时也祝愿CAR-T疗法能取得更多的好成绩，造福罹患恶性癌症的患者，改善他们的生活质量。