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靶向治疗恶性淋巴瘤

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更新时间:2009年08月11日

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靶向治疗恶性淋巴瘤
恶性淋巴瘤(ML)系起源于淋巴系统的一组恶性疾患,其中儿童及青少年发病率较高,危害较大。恶性淋巴瘤根据组织起源不同可分为霍奇金淋巴瘤(HD)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两类。其中非霍奇金淋巴瘤在我国较为常见,且以中高度恶性为主,其治疗远较霍奇金淋巴瘤复杂。治疗恶性淋巴瘤的方法有多种,包括放射治疗、化学疗法、生物治疗等。目前最常用的方法仍是化疗。常规化疗增加化疗强度虽能缩小肿块,提高缓解率,却无益于延长患者生存期,因此,我们需要寻找一种高效、低毒的新药。随着科技的发展,靶向治疗逐渐被人们所提出,肿瘤的靶向治疗是指利用具有一定肿瘤靶向性的导向分子(载体),携带治疗肿瘤的药物。在肿瘤局部选择性杀伤肿瘤细胞(及转移的肿瘤细胞),避免药物的全身毒副作用,提高疗效的一种治疗方法。近年来,对恶性肿瘤靶向治疗的研究非常活跃,现将恶性淋巴瘤靶向治疗的情况综述如下:
    1 恶性淋巴瘤靶向治疗针对的靶分子
    1.1 癌基因 肿瘤细胞表面常过度表达一类特殊的癌基因。肿瘤靶向基因治疗是指目的基因能靶向导入特定组织细胞或能在其中靶向表达,从而高效率杀伤肿瘤细胞。最常用于恶性淋巴瘤靶向治疗研究的包括:BCL-2、c-myc、NPM-ALK基因,P53,Rb、HSV-tk/GCV、Cytosine deaminase/5-FC 等。〔1-2〕
    1.2 抗原类 机体受到抗原刺激时,B淋巴细胞表面会产生相应的抗体(Ig),T淋巴细胞表面产生T细胞受体(TCR)分子。这些分子本身具有抗原性,称为独特型(Id)抗原。独特型是各个淋巴细胞的窟窿性标记。当发生淋巴瘤时,某个克隆异常增生,持续不断的表达某种独特型抗原。因此,Ig/TCR独特型抗原可以作为肿瘤特异性抗原,将肿瘤与正常细胞克隆区分开。如独特型Ig、CD20、CD21及CD37治疗B淋巴瘤。而T淋巴瘤则用CD5作为靶分子。
    2 常用于恶性淋巴瘤靶向治疗的导向分子
    2.1 脂质体 最初也最常利用脂质体(另外也有用毫微囊、毫微球、低密度脂蛋白LDL等)作为药物载体,因其具有一定的被动靶向性,可携带多个药物分子,与靶细胞多价结合,易于内化,药物动力学上具有缓释控释作用。Douglas[3] 报道阿霉素经脂质体携带,其清除时间较游离阿霉素长12倍。用脂质体作为载体在一定程度上疗效有所提高,但其一般为网状内皮系统摄取、运用受限,为进一步发展脂质体载药的靶向性和稳定性,有人提出预先给药及改变给药途径,改善脂质体结构特性等方法以及与更具有靶向性的载体(如单克隆抗体)结合[4],均取得不同程度的进展。
    2.2 单克隆抗体 单克隆抗体作为一种具有主动靶向性的载体,其针对不同的靶分子具有特异导向能力。单克隆抗体作为抗体本身也具有一定的抗癌性,在对B细胞淋巴瘤的治疗,单克隆抗体的免疫疗法是一种最有吸引力的可望替代化疗、放疗的方法。近年来,对B细胞淋巴瘤的治疗取得了实质性进展,已经建立了许多用单克隆抗体治疗B细胞淋巴瘤的方法。鼠单克隆抗体是最先用于B细胞淋巴瘤治疗的抗体,作为一种异源性蛋白,在大多数患者中诱导产生了人抗鼠抗体(HAMA),使单克隆抗体在体内存留时间缩短,抗瘤活性降低。且其在人体内介导产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞溶解作用(CDC)的能力相对较弱[5]。最先发表的用于B细胞淋巴瘤治疗的鼠单克隆抗体是1F5[6]。人鼠嵌合抗体C2B8是一种人鼠嵌合的基因工程抗体,保留了鼠单克隆抗体的结合特异性及人抗体Fc区的效应功能。其免疫原性减弱了,而介导ADCC和CDC的能力增强了[7],还可使细胞凋亡[8],其疗效最佳[9]。在德国的Ⅰ期和Ⅱ期研究已证实该抗体具有高抗淋巴瘤作用,体外试验也发现其通过ADCC和CDC来诱导凋亡,阻断G1/S期转变,进而溶解B淋巴细胞系,还可阻止细胞分化,增加细胞蛋白磷酸化。临床前期研究表明与未经修饰的鼠单抗相对比,其活化人ADCC和CDC的能力提高1000倍 [9] 。1997年美国FDA批准C2B8已临床应用于治疗难治或复发的CD20+B细胞淋巴瘤或滤泡性非霍奇金淋巴瘤。Hainsworth等[10]观察39例Rituximab(人鼠杂交的嵌合抗CD20抗体 商品名:美罗华)治疗复发的低度恶性淋巴瘤病人,13例为PR,首程治疗有效率为54%;该13例6个月后再行第2疗程治疗,有效率为64%,其中CR为15%。Igarashi[11] 等对57例复发难治但曾用美罗华治疗有效的惰性NHL再次应用美罗华治疗,以观察其安全性和有效性。总缓解率为40%。研究显示美罗华不会引起再次治疗耐药、骨髓抑制或HACA产生。
    2.3单链抗体 因为鼠源性抗体多次应用后会产生人抗鼠抗体,为了解决这些问题出现了人源化抗体、小分子抗体(单链抗体)等。Fv是抗体分子中保留抗原结合部位的最小功能片段,由轻链可变区(VL)和重链可变区(VH)组成,二者以非共价键结合在一起,分子量约为完整抗体分子的1/6,具有单一抗原结合位点。将VL 和V H用一段适当的寡聚核苷酸(接头,linker)连接起来,使之表达为单一的肽链,称为scFv(单链抗体)。小分子抗体比整个免疫球蛋白在临床应用方面占优势,诸如在实体瘤中渗透作用好和清除速度快。将Fv与毒素、酶、细胞因子等基因连接,其产物可将这些生物活性物导向到特定的靶部位,高效地发挥生物学功能而降低毒副作用,这一类研究相当活跃,其中以免疫毒素研究最多。常用的毒素有绿脓杆菌、白喉毒素及蓖麻毒素等。抗肿瘤的scFv与各种细胞因子的融合蛋白亦用于肿瘤的导向治疗,常用的细胞因子有白介素-2、肿瘤坏死因子及干扰素等。
    2.4 以细胞表面特殊受体的配体作为载体 如破伤风类毒素抗体能提供T细胞抗原决定簇以刺激Th细胞,因而提高弱抗原的免疫原性。
    2.5 载药磁性微球 载药磁性微球是新近发展的一种靶向给药系统,通过将磁性超微粒子、抗肿瘤药物(如阿霉素)一起包入白蛋白或其他高分子物质中(如纳米高分子材料)制成微球体,在肿瘤区体外相应部位施加强磁场,通过磁场作用于微球体,将载药磁微球定位于肿瘤区,而达到靶向治疗的目的。
    3 用于恶性淋巴瘤靶向治疗的药物
    3.1 放射性核素 利用抗B细胞单克隆抗体可将放射性核素导向肿瘤部位,此方法有许多优点。首先B细胞性淋巴瘤对放射线极度敏感,这使之成为放射免疫治疗的理想目标。其次,在宿主免疫功能缺陷的情况下,未修饰抗体和免疫毒素往往无法起作用,而放射免疫结合物主要通过放射活性的释放而杀死肿瘤细胞,因而在未修饰抗体和免疫毒素无效的部位,放射免疫结合物亦可有效。另外,由于穿透屏障的存在,即存在肿瘤团块或肿瘤内部缺乏血管而导致药物无法与肿瘤结节深部的细胞相接触,而131I和90Y所放射的β粒子的细胞毒性作用可贯穿多层细胞。因此,与未修饰抗体和免疫毒素不同,放射免疫结合物不仅可对靶细胞亦可对其邻近细胞发挥效应。此外,在抗体包被细胞被杀灭的同时,此特性使得与其相邻的抗原阴性肿瘤细胞突变体亦可受到其交叉火力而同时被消灭。最早还曾用131 I标记多克隆的抗铁蛋白治疗富含铁蛋白的霍奇金淋巴瘤(HD),可使40%难以治疗的HD有可观的肿瘤消退,用90Y标记的铁蛋白有效率达62%。抗B1又名tositunomab,是鼠IgG2a与131I的偶联物,临床试验结果表明其有明显的抑制肿瘤的活性,有效率可达68%[12]。Liu等[13]用放射性碘(131I)与抗CD20抗体偶联的复合物,治疗29例复发的恶性淋巴瘤患者,25例(86%)缓解,其中23例(79%)为完全缓解,总体生存率(OS)和无进展生存率(PFS)分别为68%和42%。Bexxar是一种由抗CD20单抗IgG2a和131 I结合的新型免疫治疗药物。Joh Gockerman报道用Bexxar治疗NHL疗效评价的研究,从1998年-2000年共收治365例复发的或难治的NHL患者,其中包括接受过放射治疗和Rituximab治疗失败的患者。其总有效率为58%,其中CR 为27%。Witzig[14]报道Idec Y2B2抗体(90 Y标记的抗CD20抗体)的Ⅰ/Ⅱ期试验结果。在此试验中,首先用100mg/m²或250 mg/m²未标记的Rituximab,然后再给予90 Y标记的Y2B8(0.2、0.3或0.4mCi/kg)治疗患者。未标记Rituximab的最适剂量为250 mg/m²,90Y的最大耐受剂量为0.4 mCi/kg。对于全体治疗人群,总有效率为67%,其中26%为CR,41%为PR。82%的低度恶性淋巴瘤有效(27% CR,56% PR),14例中度恶性淋巴瘤患者中43%获得缓解。
    3.2 化疗药物 许多化疗药物主要是针对具有旺盛增殖特性的肿瘤细胞,因此,其本身有一定的靶向性。但杀灭肿瘤细胞的剂量要求太大,其毒副作用也太大,因而将其与单克隆抗体以不同方式结合,如利用交联剂以共价键形式结合或以非共价键如脂质体为载体再与单克隆抗体结合可以减少对非靶组织的毒副作用,提高疗效。如柔红霉素与单克隆抗体偶联定向杀伤瘤细胞。Czuczman等报告美罗华联合CHOP方案治疗40例滤泡性B细胞NHL,总有效率达95%,其中CR 55%,PR 40%[15]。
    3.3 毒素 目前对毒素的研究进展很快,运用也很广泛,常用者有植物毒素如蓖麻毒素、皂甙;细菌毒素如假单孢菌外毒素(PE)、白喉外毒素(DT)、它们以不同方式阻碍细胞蛋白的合成,当用化学方法或基因重组技术结合于单克隆抗体或其片段时,即具有了靶向性,特别是基因重组产物IT,因其具有分子量小,易于穿透肿瘤组织,内化快等优点。单克隆抗体载体具有特异性导向作用,使细胞毒制剂集中作用于瘤细胞,减少了对正常组织的非特异性毒性作用。当其与具有细胞毒性的植物或细菌毒素(免疫毒素)相结合,可加强其细胞毒性,一些细胞表面抗原与单克隆抗体结合后即发生内在化,必须使用此类抗原进行免疫毒素的构建,因毒素必须穿透胞质方能发挥作用,如白喉毒素能不可逆地抑制延伸因子2,而蓖麻毒蛋白A链则可抑制核糖体。在对应用免疫毒素治疗B细胞性淋巴瘤的研究中,将CD19的单克隆抗体(B4)与阻断的蓖麻毒蛋白相结合组成一种免疫毒素,即抗B4-br,是目前用于B细胞性非霍奇金淋巴瘤治疗最成功的免疫毒素。Texas的Dr Ellen Vitteta及其同事们以及Boston的Dr Michael Grossbard和Lee Nadler[16] 等已对抗B细胞免疫毒素进行一系列临床Ⅰ期和Ⅱ期试验。这些试验表明,用免疫毒素治疗进展性、复发性、难治性B细胞淋巴瘤患者,有效率为11-30%。剂量限制性毒性包括Ⅳ度肝脏转氨酶升高。其他不良反应作用包括发热、肌痛、疲劳、恶心、呕吐和头疼等。在今后我们研究的方面包括联合应用针对各种不同的抗原(如CD19、CD22、CD38等的免疫毒素,用化疗、Rituximab或放射性标记抗体预处理后再结合应用免疫毒素,以及对新型的抗体-酪氨酸激酶抑制物结合物(如抗CD19-金雀异黄素)进行研究。
    3.4 BCL-2反义寡核苷酸 BCL-2基因在B细胞内过度表达,凋亡受抑,促使淋巴细胞发生恶变。反义寡核苷酸是一种短的单链DNA分子,特异性结合于BCL-2mRNA 的开放阅读框内,导致BCL-2表达下调,促进细胞凋亡。Webb等[17]用18个碱基的BCL-2反义寡核苷酸治疗9例BCL-2阳性的复发NHL。结果:2例患者肿瘤明显缩小,2例外周血淋巴瘤细胞显著减少,4例血清乳酸脱氢酶水平明显下降。 3.5 酶/前体药物系统基因 如单纯疱疹病毒胸限嘧啶脱氧核苷(HSV-tk)基因和丙氧鸟苷(GCV)联合导入是一种比较常用的方法。主要原理是将HSV-tk基因导入肿瘤细胞表达,该酶可使药物GCV变成细胞毒产物,导致特异性肿瘤细胞死亡[18]。有研究报道用EB病毒载体针对EB病毒感染相关的淋巴瘤,用人类免疫缺陷病毒载体针对T细胞淋巴瘤的基因导入等。

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