多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性较强的疾病。近年来，随着检测技术的进步和新药的出现，MM患者全周期管理如风险分层、危险因素、疗效评估和治疗方案也在不断优化。2023年12月9日-12日，第65届美国血液学年会（ASH）在美国圣地亚哥（San Diego）以线下结合线上的方式举行，全面且深入地探讨MM患者的全周期管理。本期微课堂特邀湖州市中心医院寿黎红教授分享预后评估的分层系统和危险因素、疗效评价方法学的进展和MRD指导治疗的研究更新。

在诊治时进行精准的危险分层或预后评估对MM具有重要的临床意义。目前临床上常用的风险分层系统包括国际分期系统（ISS）、修订的国际分期系统（R-ISS）、国际分期系统的第二次修订版（R2-ISS）和MASS等（图1）。不同的分层系统纳入的参数存在一定的差异，因此各具有特点，如R-ISS相较于ISS纳入了细胞遗传学异常，因此可以更准确地识别风险分层极端的患者¹。此外R2-ISS²和MASS³结合了1q+并使用了加权评分，可以更好地对R-ISS Ⅱ期患者进一步分层且未来可纳入新的预后变量。但这些系统均存在一定的局限性，如β2微球蛋白、白蛋白和乳酸脱氢酶（LDH）均是非特异性参数，会受到不同的临床变量影响。不仅如此，这些分层系统未充分考虑患者相关的因素，因此更适用于适合移植的新诊断MM（NDMM）。

图1 不同分层系统的特点

2023年ASH中也探讨了关于MM分层系统的研究进展。R2-ISS和MASS于2022年被提出，作为较新的分层系统，其真实世界研究数据较少。一项回顾性分析纳入了497例患者，旨在评估不同分析系统的预后价值⁴。研究结果显示，与R-ISS相比，MASS与R2-ISS具有相似的准确性和可靠性，仍需在常规临床实践中进行验证。另一项研究则进一步验证了MASS的预后分层价值。MASS-3将含有0、1、≥2个高危因素分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，而MASS-4则是将含有0、1、2、≥3个高危因素分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。一项回顾性研究纳入了215例接受自体造血干细胞移植（ASCT）治疗的NDMM患者，旨在评估MASS-3和MASS-4在不同分层患者中的应用⁵。研究结果显示在118例（64.1%）R-ISS Ⅱ期患者中，MASS-3不能区分其预后，但MASS-4能区分其预后。该研究提示了在可移植NDMM患者中，MASS-4的预后分层价值更高（图2）。

图2 回顾性研究中MASS-3和MASS-4的预后分层价值

虽然目前常用的分层系统具有较高的预后分层价值，但均存在待优化的空间。因此中国学者基于中国国家血液病纵向队列建立了加权骨髓瘤预后评分系统（MPSS）风险模型⁶。根据总生存期（OS）的风险因素如血小板减少症、LDH升高、ISS Ⅲ期、1种高危细胞遗传学异常或（HRA）或≥2种HRA分别加权赋予2分、1分、2分、1分或2分，然后根据每个患者的总分分为Ⅰ~Ⅳ期。在内部训练集中，MPSS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期占比分别为22.5%、17.6%、38.6%和21.3%，中位OS分别为91.0、69.8、45.0和28.0个月（图3）。与传统预后分层模型相比，MPSS风险分层在患者的预后分层中具有更高的性能，或有助于制定个性化的治疗策略。

图3 MPSS预后分层的性能

传统风险分层联合新参数也是优化的策略之一。既往研究显示循环浆细胞（CPC）在NDMM中具有预后意义，因此一项研究纳入了279例NDMM患者，旨在评估不同R2-ISS分期下，CPC高（≥0.05%）或CPC低（＜0.05%）的预后意义⁷。研究结果显示R2-ISS、Ⅱ期且CPC低、Ⅱ期且CPC高、Ⅲ期且CPC低、Ⅲ期且CPC高和Ⅳ期患者的中位无进展生存期（PFS）和OS均存在显著差异（图4）。研究结果提示结合CPC可识别R2-ISSⅡ/Ⅲ期更高危的患者。

图4 CPC结合R2-ISS的预后分层性能

随着研究的不断深入，对危险因素的了解也在逐渐加深，或能进一步改变临床诊疗。MM疾病进展是由不同基因组事件的获取和选择决定的，但目前仍未清楚关键基因改变事件的确切时间顺序及其对患者预后的影响。一项研究对378例MM患者在诊断时和复发时分别进行测序，以评估1q获得或扩增的发生时间及拷贝数量与预后的相关性⁸。研究结果表明，在早期出现1q获得的患者与1q扩增具有相似的临床结果，但与晚期1q获得患者相比，1q扩增的患者PFS较差。此研究证明了1q获得的出现时间与患者的预后相关，而非1q的拷贝数量。

图5 一项研究分析1q获得或扩增获得时间对预后的影响

循环肿瘤细胞（CTC）也是NDMM预后的危险因素，但CTC的界值仍待进一步探索。一项研究纳入了550例NDMM患者，中位随访41个月，PFS和OS随CTC对数的增加而逐渐恶化⁹。将最佳临床CTC临界值定为0.02%，在适合移植和不适合移植患者中高CTC（≥0.02%）和低CTC（＜0.02%）的PFS存在显著差异，且高CTC、低CTC和未检测到CTC患者的2年微小残留病（MRD）阴性率分别为45%、67%和73%。

图6 一项研究探索了NDMM的CTC界值及其对预后的影响

预后评估是治疗决策的基础，而疗效评估则是优化治疗决策的抓手，准确、科学的疗效评估有助于患者获益最大化。MRD是一个重要的预后因素，但其侵入性操作限制了在临床实践中的应用，因此微创检测方法愈发得到重视。

一项研究纳入了243例在PETHEMA/GEM研究中进行MRD评估并处于维持或观察状态的适合或不适合移植MM患者，每6个月使用BloodFlow对外周血（PB）中的MRD进行定期评估¹⁰。另外，27例患者应用CloneSight分析循环游离DNA（cfDNA）中的MRD，169例患者应用定量免疫沉淀质谱法（QIP-MS）分析血清中的MRD，研究旨在评估不同MRD微创检测方法在MM中的互补性和预后价值。研究结果显示BloodFlow的PB检测与二代流式（NGF）的骨髓检测MRD一致性为78.9%；CloneSight检测cfDNA中的MRD时，与BloodFlow检测结果一致的患者数量为20；QIP-MS检测血清中的MRD，与BloodFlow检测结果一致的患者数量为141（图7）。BloodFlow和QIP-MS的MRD阴性与阳性患者的PFS存在显著差异。该研究提示了BloodFlow、CloneSight和QIP-MS能够高灵敏度地检测PB、cfDNA和血清中的MRD。这些方法之间的互补性达到了骨髓中MRD阴性的高阴性预测值，并能够识别复发风险极低的多模式MRD阴性患者。

图7 不同MRD微创检测方法的对比

技术的不断革新，也不断地提高MRD检测的灵敏度。一项研究纳入70例MM患者，旨在比较Euroflow与分析前使用CD138磁珠分离CD138+浆细胞的检测结果¹¹。研究结果显示，使用常规NGF的所有MRD阳性患者，在进行超灵敏MRD检测时保持阳性。在40例常规NGF检测为MRD阴性的患者中，5例在超灵敏MRD检测后转为阳性。在常规NGF前使用CD138分离可实现在10^-8个细胞的检测水平上评估MRD。

随着MRD检测方法的进展，MRD阴性在临床研究中也得到重视。大样本meta分析显示，无论是NDMM还是复发难治MM（RRMM），MRD阴性患者的PFS和OS均更好¹²（图8）。

图8 meta分析中不同MRD状态的NDMM和RRMM的OS

持续MRD阴性则具有更高的预后价值。一项研究旨在评估持续MRD阴性对不适合移植NDMM患者的预后价值¹³。研究结果显示持续MRD阴性与患者的PFS改善有关，且以达雷妥尤单抗为基础的联合治疗方案与更高的MRD阴性率和更长的MRD持续时间相关。而对于适合移植的MM患者而言，持续MRD阴性也具有一定的预后价值。GRIFFIN研究显示，接受达雷妥尤单抗联合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）患者在诱导治疗、巩固治疗和维持治疗后，MRD阴性率不断提高，且患者的缓解深度也在不断增加，患者的缓解率和缓解深度均显著优于VTd组¹⁴。CASSIOPEIA研究显示，D-VTd组患者在诱导治疗结束后、巩固治疗结束后、诱导治疗结束后1年和诱导治疗结束后2年的MRD阴性率均显著高于VTd组（图9）¹⁵。

图9 GRIFFIN和CASSIOPEIA研究中不同时间点的MRD阴性率

MRD不仅能用于疗效评估，也能用于指导治疗方案的选择。其中ASH年会中公布的MASTER研究纳入123例NDMM患者，在4个周期的达雷妥尤单抗、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（D-KRd）四药联合方案诱导治疗和自体干细胞移植后，根据MRD状态接受0、4或8个周期的D-KRd巩固治疗¹⁶。中位随访34.1个月时，在诱导治疗结束后、自体移植后以及MRD指导下的巩固治疗后，分别有38%、64%、81%患者在10^-5检测水平达到MRD阴性（图10）。

图10 MASTER研究中不同时间点和不同类型患者的MRD阴性率

此外，还有多项研究探索了以CD38单抗为基础的四联方案对MM患者缓解深度的改善。SKylaRk研究中患者在Isatuximab-KRd（Isa-KRd）4个疗程及6个或8个疗程时，MRD阴性率分别为43%和66%¹⁷。另有一项2阶段的Ⅱ期研究显示，D-KRd诱导治疗后62%患者达到MRD阴性（10^-5）,41%患者达到MRD阴性（10^-6），实现了深度缓解¹⁸。不仅在诱导治疗阶段，MRD状态对于MM患者各个阶段的治疗均有指导意义，对于适合移植的患者，移植后的治疗可由遗传学分层和MRD状态决定，如UK-MRA RADAR研究¹⁹和RAMP-UP研究²⁰。

总结 

➤精准化治疗评估分层有助于指导分层治疗，更新的新的预后分层体系及遗传学、蛋白水平及细胞水平的预后因素，帮助临床医生识别高危患者。

➤MRD状态是MM重要的预后标志，微创的检测方法使得患者更易接受，检测灵敏度逐渐提高使得MM的治愈更加可能。

➤基于MRD作为MM重要预后标志，越来越多临床试验以MRD状态作为研究终点及指导治疗方案选择的重要参考。