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白细胞减少症和粒细胞缺乏症

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更新时间:2009年11月12日

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白细胞减少症和粒细胞缺乏症(leukopenia and Agranulocytosis)

外周血白细胞总数持续低于4×109/L,称为白细胞减少症,其中主要是粒细胞减少。当粒细胞绝对值低于1.5×109/L时,称粒细胞减少症。减少至低于0.5×109/L时,称粒细胞缺乏症。

白细胞减少症(leukopenia)

病因及发病机进

粒细胞在骨髓中生长,来自粒-单细胞祖细胞(CFU-GM)。原始粒细胞、早幼粒细胞及中幼粒细胞都具有分裂能力,属骨髓分裂池。晚幼粒细胞不再分裂,发育成熟至分叶核后,积存于骨髓贮备池,等待释放。血中粒细胞一半在循环池,另一半聚集在血管壁边缘池。外周血粒细胞主要来自循环池。因此,循环池粒细胞的数量取决于:干细胞分化增殖能力,有效贮备量,释放速度,血中破坏程度,流动细胞与血管壁聚集细胞比例,以及组织中所需细胞量。

按粒细胞动力学,粒细胞减少可分下列几型。(见表5-4-1)

粒细胞减少可有遗传性、家族性、获得性等,其中获得性占多数。药物、放射线、感染、毒素等均可使粒细胞减少,药物引起者最常见(表5-4-2)

表5-4-1   粒细胞减少症的基本分型

型别 发病原理
Ⅰ型 粒细胞的生成减少,骨髓粒细胞系的增生低下或再生障碍。
Ⅱ型 粒细胞的无效生成,骨髓中粒细胞生成后寿命短,在释放前即被破坏。骨髓粒系虽可有代偿性增生,但成熟后细胞仍然减少。
Ⅲ型 外周血中粒细胞的寿命缩短,破坏增加,或/及体内(组织内)粒细胞的消耗增高。
Ⅳ型 混合型,为Ⅰ~Ⅲ型的各种不同的混合。
Ⅴ型 假性粒细胞减少型,中性粒细胞的分布失衡,外周血循环池的粒细胞大量转移到外周边缘池,聚集于血管壁上,使血中中性粒细胞减少。

表5-4-2   可引起白细胞减少的常用药物

类别 药物
抗癌药 氮芥、马利兰、环磷酰胺、6-巯基嘌呤、氨甲喋呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、噻替哌、柔红霉素、阿霉素
解热镇痛药 氨基比林、安替比林、保泰松、安乃近、消炎痛
抗甲状腺药 硫氧嘧啶类、他巴唑、甲亢平
抗癫痫药 苯妥英钠、三甲双酮、巴比妥类
磺胺类 磺胺噻唑、磺胺嘧啶、长效磺胺、磺胺异恶唑
抗生素 氯霉素、氨苄青霉素、链霉素、头孢菌素
抗结核药 异烟肼、异烟腙、对氨水杨酸、氨硫脲(TBI)利福平
抗疟药 奎宁、扑疟奎啉、伯氨奎啉
抗组织氨药 苯海拉明、吡立苯沙明(扑敏宁)
抗糖尿病药 甲苯磺丁脲(D860)、氯磺丙脲
心血管病药 普鲁卡因酰胺、心得安、甲基多巴、利血平、奎尼丁
利尿药 汞利尿剂、利尿酸、乙酰唑胺、氢氯噻唑
其他 吩噻嗪、铋、锑、有机砷、山道年、青霉胺

临床表现

病人可无症状或有非特异性症状,如乏力、纳差、体力减退,并有易感染倾向。是否合并感染视粒细胞减少程度。感染部位以肺、尿路、皮肤等多见。

实验室检查

一、血象

白细胞计数多在2~4×109/L,中性粒细胞绝对值减低。血红蛋白和血小板正常。

二、骨髓象  

 一般正常,典型患者呈粒系增生不良或成熟障碍。有的粒细胞有空泡、中毒颗粒及核固缩等退行性变。骨髓象除了解粒细胞增殖分化情况外,还可明确有无肿瘤细胞转移。

三、粒细胞边缘池的检查

方法有几种,如用同位素DF32P标记自身中性粒细胞进行检查,结果确切,但受条件限制,难广泛开展。皮下注射肾上腺素0.3mg,中性粒细胞从边缘池进入循环池,持续20~30分钟,正常时中性粒细胞升高一般不超过1.5~2.0×109/L,若超过或增加一倍,提示粒细胞减少可能由边缘池粒细胞增多引起。

四、粒细胞储备的检查

方法是通过注射或口服促骨髓释放粒细胞的制品,如内毒素、肾上腺皮质激素等,测定用药前后粒细胞上升情况,以了解骨髓的储备功能。常用的方法有口服强的松40mg,5小时后查外周血,若中性粒细胞升高值超过2×109/L,或静脉注射氢化考的松200mg,3~4小时后外周血中性粒细胞升高值超过5×109/L,则提示骨髓储备功能良好。反之考虑骨髓储备功能减低。

五、白细胞凝集试验和血溶菌霉及溶菌酶指数

是检测是否有粒细胞破坏过多的方法,但有假阳性出现。

通过以上方法,将粒细胞减少按动力学分类,给治疗提供参考意见。

治疗

首先应仔细查找引起粒细胞减少的原因,根据病因选择相应的治疗措施。如因药物引起者,应立即停药。促白细胞生成药物临床应用种类较多,但疗效均难以确定。如维生素B6、利血生可用于各种粒细胞减少症。维生素B4、鲨肝醇、肌苷、脱氧核苷酸、康力龙等对抗癌药、放疗或氯霉素等因素所致的白细胞减少有较好疗效。在病因治疗同时,对上述药物可选择其中1~2种,服用4~6周,观察是否有使白细胞回升效果,切勿认为药物越多越好,而同时使用数种药物。肾上腺皮质激素可促进骨髓释放细胞进入外周血循环,当粒细胞减少是因为免疫因素引起,如系统性红斑狼疮所致时,有较好且持久的疗效。

粒细胞缺乏症(Agranulocytosis)

粒细胞缺乏症时,因血中粒细胞极度减低甚至完全缺如,极易合并严重感染,病情危重,死亡率高,需积极抢救。

病因及发病机理

粒细胞缺乏症可继发于药物反应、化学药物中毒、电离辐射、感染或免疫性疾病,亦可原因不明,但最常见的病因是药物反应。药物引起者的发病机理可能是:①药物对骨髓多能干细胞的毒性,致细胞代谢障碍。毒性强弱与药物剂量和用药时间有关;②药物在机体内引起异常免疫反应,使粒细胞及前体细胞破坏。此种反应与药物的剂量无关。此型的免疫机理有以下几类:①半抗原型:药物本身为半抗原,与敏感者粒细胞膜蛋白结合成复合体,即全抗原,刺激机体产生抗粒细胞抗体-白细胞凝集素与白细胞溶解素,引起粒细破坏与溶解。一旦再次给药,膜面被复之抗体又被激活;②“无辜旁立受害者”型:药物先与血浆蛋白结合成抗原,刺激机体产生IgM抗体,后者与抗原形成免疫复合物,非特异地吸附于中性粒细胞膜表面,激活补体而破坏粒细胞;③蛋白载体型:药物先与血浆蛋白相结合,再吸附于粒细胞的膜蛋白上,三者形成复合体(全抗原),刺激机体产生抗粒细胞抗体,在补体参与下导致粒细胞破坏;④自身抗体型:也称膜损伤型,药物或其代谢产物与粒细胞膜结合,使膜抗原决定簇改变,激发自身抗体形成,直接破坏粒细胞。上述抗体不仅可破坏循环池中粒细胞,也可破坏骨髓中各期幼稚细胞,对CFU-GM的增殖亦有抑制作用。

临床表现

发病前多数患者有某种药物接触史。起病急骤、高热、寒战、头痛、极度衰弱、全身不适。由于粒细胞极度缺乏,机体抵抗力明显下降,感染成为主要合并症。牙龈、口腔粘膜、软腭、咽峡部发生坏死性溃疡,常覆盖灰黄或淡绿色假膜。皮肤、鼻腔、阴道、子宫、直肠、肛门均可出现炎症。局部感染常引起相应部位淋巴结肿大。肺部的严重感染引起咳嗽、呼吸困难、紫绀。发生败血症时可伴肝损害,出现肝大、黄疸。严重者可伴中毒性脑病或中枢神经系统感染,出现头痛、恶心、呕吐、意识障碍,甚至昏迷。药物过敏者可发生剥脱性皮炎。若短期内不恢复,死亡率极高。

实验室检查

一、血象

白细胞明显减少,常低于2×109/L,中性粒细胞绝对值在0.5×109/L以下。分类仅占1~2%,甚至缺如,余绝大多数为淋巴细胞和单核细胞。红细胞和血小板变化不大。

二.骨髓象

细胞增生不良,分类中红系、巨核系细胞正常。粒系细胞视病因而定。再生障碍型粒细胞缺乏症,其粒系各阶段细胞均明显减少,有时仅见少数早幼粒和原始粒细胞。免疫型粒细胞缺乏症的粒系细胞比例可能不减少,但有成熟障碍。恢复期细胞增生高度活跃,并有一过性原始粒细胞和早幼粒细胞增多,但数日内比例恢复正常,可与急性白血病相鉴别。

三、其他

血沉增快,严重感染者可伴肝功异常,主要是总胆红素定量升高。

治疗

诊断一俟成立,必须积极抢救,严密观察。

一、停用引起或可能引起粒细胞缺乏的各种药物。

二、病人应隔离在单人病房,条件允许时住进无菌层流病室,做好消毒隔离,包括口腔、肛门、外阴等易感部位的局部清洗。

三、合理使用抗生素,尽量在用药前仔细寻找病灶,做咽拭子.血液、尿液、大便等细菌培养。在细菌培养和药物敏感试验回报前,应联合应用抗生素,特别兼顾针对G+球菌和G-杆菌感染,待明确病原和药物敏感情况后,应针对性选择敏感抗生素,无感染者可预防性注射青霉素.链霉素。抗生素用药时间不宜过短,待体温正常,感染控制,粒细胞开始上升一周后,方可停药。疑有深部霉菌病时,需用有效的抗霉菌药物,如酮康唑,200mg/d,顿服。严重感染者亦可400mg/d;达可宁(咪康唑)10~20mg/kg/d静脉输注或滴注,每次输注的最大剂量不得超过600mg;大扶康(氟康唑)50~100mg/d,顿服。

四、肾上腺皮质激素适用于免疫型粒缺乏患者,并可改善全身中毒症状。但由于本药具有免疫抑制作用,招致感染及掩盖感染症状。疗程宜短,待细胞数回升后逐步停药。

五、粒细胞输注适用于粒细胞持续在极低水平且伴严重感染,输入粒细胞数至少5×1010,才能使其水平上升至正常。成分输注粒细胞虽然对严重感染患者是一种强有力的支持措施,但由于个体间白细胞抗原性的差异,输注后,特别在多次输注粒细胞后,机体产生白细胞抗体,不仅使输注的粒细胞过快破坏,成为无效输注,还能使患者本身的粒细胞进一步减低。在巨细胞病毒抗体检测不够普及时,输入粒细胞还可能造成患者巨细胞病毒感染。

六、促白细胞生成药,维生素B420~40mg,每日三次口服;也可20~60mg肌注,每日一次;维生素B610~20mg,每日三次口服,亦可50~100mg肌注,每日一次;肌苷0.2每日三次口服,亦可200~600mg,静脉注射或滴注,每日一次;鲨肝醇20mg,每日三次口服;利血生10~20mg,每日三次口服;辅酶A50单位,肌注,每日一次;碳酸锂20~30mg口服,每日三次;rhG/Gm-CSF5~15μg/kg/d,皮下注射。

七、全身支持治疗   加强营养,补充液体,保证足够热量。有肝损害时可用大剂量维生素C等护肝治疗。

预后

在抗生素问世前,死亡率高达90~95%,自应用抗生素后,已下降至20%,但仍需早期诊断、早期治疗。无菌层流室护理和成份输注粒细胞使一些严重患者获救,2~3周后可逐渐恢复。再障型预后差,常因难以控制的感染致死。

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