急性髓系白血病(AML)成人患者中有25%-30%存在FLT3基因突变，其中四分之三为FLT3内部串联重复(ITD)突变，与患者高复发率相关从而导致临床预后不佳;约8%的初诊AML患者发生酪氨酸激酶结构域(TKD)点突变，目前尚不确定FLT3-TKD突变对预后的影响。米哚妥林是一种多靶点激酶抑制剂，可抑制FLT3信号转导。前期临床试验结果表明，在诱导和诱导缓解后化疗过程中，米哚妥林可与标准柔红霉素和阿糖胞苷(DA)化疗联合给药，副作用可耐受。
一项前瞻性、国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(CALGB10603/RATIFY)结果表明，在伴有FLT3突变的AML患者中，标准一线化疗基础上加用米哚妥林可改善患者的总生存期(OS)。近日有研究者进一步分析了CALGB10603/RATIFY试验中米哚妥林对AML患者累积复发率(CIR)的影响，以及接受米哚妥林维持患者的结局。
研究方法
该研究纳入18-59岁伴FLT3-ITD或FLT3-TKD突变的初诊AML患者，对大多数患者进行了细胞遗传学分析和NPM1突变分析。允许对根据可用的细胞遗传学结果和新获得的突变数据(NPM1、FLT3-ITD、FLT3-TKD、RUNX1、ASXL1、TP53)，并依据2017年欧洲白血病网(ELN)标准患者进行亚组分类。本研究在17个国家的225家研究中心进行。入组研究的患者以相同的概率随机接受两种治疗，并按FLT3突变亚组进行分层：TKD突变、ITD等位基因比率<0.7(低突变)和ITD突变等位基因比率≥0.7(高突变)。
研究结果
1.近期疗效及研究流程图
403例患者(56%)在治疗后的60天内达到完全缓解(CR)(CR60)，组间无显著差异(P=0.15)。在开始方案巩固治疗(CRind)前，共有441例患者(米哚妥林组为65%，安慰剂组为58%)在1或2个诱导化疗周期后达到CR(表1)。上述441例患者组成了评价CIR的单独分析组。
表1：各治疗组的CR率和复发率
504例患者(70%)在研究期间的任意时间达到CR，另外3例患者达到外周血细胞计数未完全恢复的CR(CRi)。其中172例患者在首次CR(CR1)时接受异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)，130例患者在开始维持前退出研究。巩固治疗后，维持治疗患者继续留在最初分配的双盲治疗组，不再重新随机化。因此，共有205例在任何时间达到CR/CRi且未接受移植的患者进入维持治疗期(米哚妥林组120例，安慰剂组85例)(图1)。两个研究组之间至开始维持治疗的时间无显著差异。
图1：患者结局的CONSORT图
2.CIR分析
441例CRind患者的人口统计学和基线特征见表1。两个治疗组的CR率、中位至CR时间和范围以及复发率见表2。如果不考虑移植，米哚妥林与安慰组患者相比，CIR得到显著改善(P=0.01)。如果考虑移植，米哚妥林与安慰剂组的复发风险无显著差异(P=0.19);182例在CR1时接受Allo-HSCT患者的CIR情况详见图2。移植在预防AML复发方面具有重要意义。分析每个ELN风险组的CIR，如果不考虑移植，在中等风险组中米哚妥林组的风险比显著优于安慰剂组(P=0.03)，但在预后良好和预后不良组中，米哚妥林组与安慰剂组风险比无显著差异。如果考虑移植，则在3个ELN风险组中，米哚妥林组与安慰剂组的复发风险均无显著差异。
表2：441例CRind患者和所有717例随机化患者的治疗前特征图片
图2：根据随机治疗组，在CR1时接受Allo-SCT患者的CIR情况
3.维持治疗分析
进入与未进入维持治疗者患者治疗前特征不同：与未进入维持治疗期的患者相比，进入维持治疗期的患者年龄稍大，女性较少，且具有更有利的FLT3突变状态(即ITD等位基因突变比率低)、细胞遗传学和ELN风险分层。然而，在实际开始维持治疗的患者中，两个维持治疗组的治疗前特征之间无显著差异。
对于开始维持治疗的患者，两个治疗组的OS或无病生存期(DFS)差异均无统计学意义。在开始维持治疗后的整个治疗期间，米哚妥林组与安慰剂组之间的CIR无显著差异(P=0.93)。在12个维持周期内，两组之间的DFS无显著差异(分层对数秩P=0.21)。对于完成所有计划维持治疗的120例患者，从治疗结束开始，两组之间的DFS无显著差异。
研究结论
总体而言，标准一线化疗加入米哚妥林可降低伴FLT3突变AML患者的CIR。
参考文献
Richard A Larson , Sumithra J Mandrekar , Lucas J Huebner,et al. Midostaurin
reduces relapse in FLT3-mutant acute myeloid leukemia: the Alliance CALGB
10603/RATIFY trial. Leukemia. 2021 Sep;35(9):2539-2551.