第62届ASH年会已于2020年12月5日~8日线上举行。11月10日北京时间22点，ASH摘要隆重上线，多项重磅研究公布。此次大会报道了多项关于去甲基化药物相关的研究结果。我们特邀南方医科大学南方医院的刘启发教授为我们深入解读下面1篇使用去甲基化药物阿扎胞苷对MDS/AML患者进行抢先治疗的报道。
【摘要号1905】
遗传学异常和微小残留病对接受阿扎胞苷抢先治疗的MDS/AML患者预后的影响：前瞻性RELAZA2试验结果
【研究背景】
最近发表的RELAZA2试验第一队列的数据显示：阿扎胞苷(AZA)抢先治疗可以预防或显著延迟骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)完全缓解(CR)伴微小残留病(MRD)阳性患者的复发(Platzbecker
et al. Lancet Oncol. 2018)。
【研究目的】
旨在评估RELAZA2试验的全部患者队列结果，并验证MRD指导下的AZA抢先治疗是否能够在分子层面定义的队列中预防复发。
【研究方法】
2011年12月到2018年7月期间，筛选380例化疗或异基因造血干细胞移植(allo-HCT)后达到CR的进展型MDS或AML患者，接受每月1次骨髓(BM)或外周血(PB)MRD筛查。通过定量PCR或CD34+供者嵌合体分析，共有94例患者(AML，n=83;MDS，n=11)在从基线开始的24个月内出现MRD阳性，并进入AZA抢先治疗。MRD抢先治疗包括在29天治疗周期的第1-7天，每天皮下注射AZA
75mg/m2，共24个周期。治疗6个周期后，再次评估MRD状态，MRD阴性患者递减剂量治疗。主要终点是开始抢先治疗后6个月的无复发生存(RFS)率。
【研究结果】
患者中位年龄为60岁(范围22-80岁)，其中52(55%)例为女性。患者的既往治疗包括42例(45%)化疗和52例(55%)allo-HCT治疗。94例患者中93例(99%)可进行细胞遗传学分析。AML患者根据ELN2017标准危险分层为：预后良好30例(37%)，预后中等31例(38%)及预后不良21例(26%)。11例MDS患者均为进展型、且均接受过移植。85例可评估NPM1状态的患者中有52例(61%)为NPM1阳性。64例(68%)在首次诊断时还存在其他基因突变：DNMT3A(n=25)、TET2(n=15)、FLT3-ITD(n=12)、IDH1(n=9)、FLT3-TKD(n=8)、ASXL1、NRAS、TP53(n=7，每个)、IDH2(n=6)、PTPN11、WT1(n=5，每个)、GATA2、U2AF1(n=4，每个)、CBL(n=3)、CEBPA、CSFR3、CUX1、EZH2、KIT、RAD21、RUNX1、SF3B、STAG2、ZRSR2(n=2，每个)和KRAS(n=1)。
在45例NPM1患者和3例RUNX1-RUNX1T1患者中，MRD阳性与患者结局相关。在39例进行了CD34供者嵌合体分析患者中，与BM相比，PB中的MRD下降显著更快、更深(P=0.03)。供者嵌合体的增加也是如此，与BM相比，PB的嵌合体增加速度更快(P=0.05)。qPCR测定的次要分子异常(MAs)对MRD无影响，同样染色体异常对MRD反应也无影响。ASXL1突变是MRD反应的一个负因子(P<0.001)。在血液学复发时，45例检测到NPM1的患者中仅有1例(2%)与MRD阳性不一致。
在MRD驱动治疗开始6个月后，56/94例(60%)仍处于CR状态，有38例(40%)在中位3个AZA治疗周期后出现血液学复发。38例(40%)患者的缓解其MRD下降到设定的阈值以下(供者嵌合体增加到≥80%或PCR
MRD<1%)，18例(19%)患者在没有复发的情况下病情稳定。既往接受(63%)或未接受(55%)allo-HCT治疗的患者总缓解率无统计学差异(P=0.5)。6个月时RFS率为60%(56/94患者)。MRD指导的抢先治疗开始后的中位随访时间为9个月，第12个月时的总生存(OS)率和无进展生存(PFS)率分别为94%和44%。
【研究结论】
无论其潜在的遗传学特征如何，AZA作为一种抢先治疗药物可有效延缓进展型MDS或AML患者血液学复发。基于这些令人鼓舞的结果，目前正在进行MRD驱动的AZA联合帕博利珠单抗强化治疗用于NPM1阳性AML患者的研究(PEMAZA;
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03769532)。
【专家点评】
监测已经达到完全缓解(CR)的MDS和AML患者的MRD，可预测其血液学复发。血液学复发后因疾病负荷高，挽救治疗往往容易失败，且不容易达到持续缓解从而延长OS。所以在血液学复发前进行MRD监测，早期预警，可在肿瘤负荷较低时即进行抢先治疗干预，效果优于挽救治疗[1]。作者先前的研究证明，监测达到CR的患者，若出现MRD阳性则进行AZA抢先治疗能延迟患者的复发时间[2]。本研究进一步扩大样本量，对于达到CR后MRD阳性的MDS和AML患者进行AZA单药抢先治疗，6个月时RFS率为60%，第12个月时的OS率和PFS率分别为94%和44%。该研究进一步验证了AZA用于抢先治疗的疗效，相信未来将为更多的MDS和AML患者带来更好的生存希望。