2020年第62届美国血液学会(ASH)年会已于2020年12月5日-8日线上召开。本次大会公布了多项中国自主研发的新型布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂泽布替尼的临床研究进展，其中，江苏省人民医院血液科徐卫教授发表的“早期应用泽布替尼单药治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)可以取得更多获益的汇总分析”入选壁报展示。现特邀徐卫教授进行深入解读。

该汇总分析结果显示，平衡基线协变量后，较复发难治患者，初治CLL/SLL患者接受泽布替尼治疗的总缓解率(ORR)显著升高，完全缓解(CR)率、无进展生存(PFS)率较高。泽布替尼治疗CLL/SLL具有非常好的安全性。根据暴露量校正后，初治组患者接受泽布替尼治疗具有更好的安全性，特别是受到特别关注的不良事件，如腹泻、高血压;平衡基线协变量后，与3线及以后使用泽布替尼治疗相比，2线接受泽布替尼治疗的患者ORR较高，PFS显著延长;根据暴露量校正后，两组的安全性相似。

该汇总分析表明，早期使用泽布替尼治疗，可以为患者带来多的获益。

为什么要做这个汇总分析?

目前大量治疗CLL的新药不断涌现，BTK抑制剂已经成为CLL患者的主要治疗手段。泽布替尼是一个强效、高选择性、低脱靶效应的新型BTK抑制剂。服用泽布替尼160mg BID，在外周血以及淋巴结中可以持续24小时100%占有BTK。在泽布替尼治疗复发难治CLL/SLL患者的2期研究中，泽布替尼单药治疗ORR达到85%，12个月的持续缓解(DOR)、PFS率和总生存(OS)率分别达到了93%、87%和96%1。相对于多线治疗，更早使用泽布替尼单药治疗是否能够带来更多获益仍不清楚。为了回答这个问题，我们汇总分析了3项泽布替尼治疗CLL/SLL的临床研究数据。

该汇总分析是如何开展的?

本汇总分析基于2项1期研究数据(NCT02343120、NCT03189524)和1项2期研究数据(NCT03206918)，中位随访时间分别是29.2个月、21.1个月和15.1个月。

首先分析了初治对比复发难治患者使用泽布替尼单药治疗的疗效和安全性;然后对比了既往接受过1次治疗(LOT=1)与接受过2次及以上次数治疗(LOT≥2)的患者预后。

为校正每一项分析中的混杂因素，使用entropy balancing方法平衡两组间的基线特点。用于平衡的基线协变量包括年龄、性别、ECOG、癌症类型、BMI、疾病分期、大包块、乳酸脱氢酶、细胞遗传学异常、IGHV和TP53突变、血细胞计数。在平衡基线协变量后，用来评估泽布替尼疗效的指标包括CR率、ORR(包括CR、完全缓解伴不完全血液学恢复[CRi]、部分缓解[PR]、结节性部分缓解[nPR]、部分缓解伴随淋巴细胞增多[PR-L])、PFS和OS。

早期应用泽布替尼单药治疗是否会取得更多获益?

答案是肯定的。汇总分析结果显示：

初治CLL/SLL患者使用泽布替尼单药治疗，与复发难治患者相比，ORR显著升高(100% vs 90.6%，P<0.001;图1a);初治组CR率在数值上高于复发难治组(21.1% vs 6.4%，P=0.09;图1a)。初治组PFS数值上优于复发难治组(HR 0.32 [95%CI：0.09-1.11];log-rank P=0.14;图2a)。初治组24个月PFS率为100%，复发难治组24个月PFS率为78.1%。两组OS相当(图2b)。

图1 加权后缓解率

图2 加权后初治组、复发难治组PFS和OS曲线

2线使用泽布替尼单药治疗，与3线及以后相比，ORR在数值上更高(97.0% vs 88.3%，P=0.05;图1b);CR率两组相当(10.6% vs 8.5%，P=0.63;图1b)。2线使用泽布替尼单药治疗，与3线及以后相比，PFS显著延长(HR 0.13 [95%CI：0.04-0.4];log-rank P<0.001;图3a)，24个月PFS率分别为95%和75.3%;两组OS相当(图3b)。

图3 加权后LOT=1组、LOT≥2组PFS和OS曲线

泽布替尼治疗CLL/SLL的安全性良好。根据暴露量校正后的安全性在初治组中较复发难治组更好，尤其是特别关注的不良事件，如腹泻、高血压(表1);混杂因素校正后的安全性，2线治疗组与3线及以上治疗组相当(表1)。

表1 校正暴露后不良事件总结

结论

泽布替尼治疗初治和二线的CLL/SLL患者带来更高的ORR和更持久的治疗缓解。泽布替尼具有很好的安全性。根据暴露量校正后，前线患者接受泽布替尼治疗具有更好的安全性，尤其是腹泻、高血压等受到特别关注的不良事件。

专家点评

CLL是一种主要发生在中老年人群的淋巴增殖性疾病，由于我国人口老龄化明显，且随着国民健康体检意识的提高、临床医务工作者对CLL/SLL的认识深入以及疾病诊断水平的提高，我国CLL/SLL的发病率呈逐年上升趋势。随着医学科学的进步，BTK抑制剂已经广泛应用于CLL/SLL的治疗。中国首个在美获批的本土研发抗癌新药泽布替尼是强效、高选择性的新型BTK抑制剂，在既往的临床研究中，泽布替尼均表现出非常好的疗效和安全性。AU003研究显示：泽布替尼单药治疗初治CLL/SLL患者，ORR为100%、CR率为22.7%、24个月PFS率为95%2。目前，泽布替尼有多个前瞻性、随机对照研究正在开展。其中，BGB-3111-304研究前期披露的结果显示，泽布替尼单药治疗CLL/SLL del(17p)的患者最佳总缓解率达到了94.5%3，这个结果即使在非高危患者中也是令人惊艳的数据。

本次汇总分析旨在更大的样本量中寻找能够获得更大获益的CLL/SLL患者。分析结果表明，早期接受泽布替尼治疗，从疗效到安全性上均可取得更好的缓解和更持久的疾病控制。这样的结果对于临床实践也很有意义，说明对于CLL/SLL患者，及早使用泽布替尼治疗，可以让患者取得更多获益。作为一名医务工作者，如何为淋巴瘤患者带来更多获益一直是我们追求的目标，期待泽布替尼为中国CLL/SLL患者带来更多疗效和安全性的获益。