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初诊ITP的治疗:我们能改变预后吗?

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更新时间:2018年02月11日

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免疫性血小板减少症(ITP)是一种获得性自身免疫性出血性疾病,主要发病机制是由于抗血小板自身抗体引起的血小板破坏并有血小板生成受限。任何年龄的人群均可发病,儿童多为急性发病,成人多为慢性。诊断时,治疗的目的可能是为了立即和快速控制危及生命的出血,或减少黏膜出血症状。但危及生命的或严重的出血事件发生率较小,成人和儿童分别为9.6%和20.2%。患者很少表现出明显的出血症状,治疗的目的主要是使患者血小板计数提高到安全水平,减少出血事件的发生。本文回顾了初诊ITP患者治疗的适应症,并讨论目前有关早期治疗的研究与争议。

明确治疗对象

对于ITP,通常使用血小板计数作为评估疾病严重程度的指标,进而决定患者是否需要治疗。美国血液学会(ASH)免疫性血小板减少症循证实践指南(2011版)提出了关于初诊ITP的成人和儿童患者的初始治疗建议(表1)。

儿童患者

对于诊断时无或只有轻微出血的初诊ITP患儿,不必考虑其血小板计数,仅需保持观察。该建议基于一组登记数据:505例无或轻微出血(皮肤)的患儿诊断时血小板计数<20×109/L,仅3(0.6%)例在随后的28天内发生了更严重的出血事件,未发生颅内出血事件。早期治疗与明显出血事件发生无关。该条建议与之前的共识推荐保持一致。

表1 ASH对初诊ITP儿童和成人患者的早期治疗推荐意见

成人患者

对于诊断时血小板计数<30×109/L的初诊ITP成人患者,即使无黏膜出血症状,也应当给予治疗。该建议无循证医学证据,并且可接受的血小板计数治疗阈值尚不清楚。应用风险预测模型评估患者出血风险,血小板计数<30×109/L和年龄较大的患者出血风险更大,但这种预测模型存在一些缺陷,比如使用的基本数据集,除了30×109/L缺少其他阈值以及大的置信区间。由于这些限制性,这些数据未被纳入最后的治疗建议。国际共识未明确血小板计数的下限阈值,但强调了大多数血小板计数>50×109/L的无症状成人患者不需要进行治疗。

治疗时还需考虑需要即将进行的医疗程序,同时进行抗血栓治疗或其他有出血风险的合并症,并改善整体健康相关的生活质量。显然,基于血小板计数和其他患者相关因素的有效风险分层模型将有助于治疗方案的制定。

标准一线治疗

成人和儿童的一线治疗包括口服皮质激素与静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或抗D免疫球蛋白(表2)。相比皮质激素,IVIg和抗D免疫球蛋白能更快地增加血小板,但因需要静脉给药,起效时间较长。

表2 ITP标准一线治疗

皮质激素方案的优化

短效大剂量皮质激素(如地塞米松)的相关数据近来已经公布。地塞米松的标准方案为40 mg/d,共治疗4天,每个月根据血小板计数重复治疗。自2011版指南发布以来,研究人员陆续开展了多项随机试验,并发表了一篇系统性综述。该综述的主要目的是为了比较患者接受短疗程地塞米松和长疗程泼尼松治疗后6个月的反应率、总缓解率(>30×109/L)或完全缓解率(>100×109/L)。在该综述中,4项试验(共459例患者)满足主要终点的评估标准。

总体而言,地塞米松组和泼尼松组的患者6个月时的总缓解(OR)或完全血小板计数缓解(CR)无明显变化(54% vs 43%,37% vs 21%)。分析累积皮质激素剂量发现,高累积剂量对长期血小板缓解无效。地塞米松组和泼尼松组的不良反应发生率分别为24个/100例患者 vs 46个/100例患者。

研究人员一直在比较不同的皮质激素给药方案对长期预后的影响,但目前似乎仍没有决定性证据证实这种方案要优于另一种方案。制定治疗方案时可能需要参考个别患者特征,如不良反应发生情况、长期接受药物治疗的能力以及是否需要更快的缓解。

强化治疗

利妥昔单抗

利妥昔单抗是抗CD20嵌合型单克隆抗体,主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤,近年来也广泛应用于各种严重的免疫性疾病。利妥昔单抗通过去除B淋巴细胞而达到治疗目的利妥昔单抗的标准剂量:375 mg/m2每周1次,共4次。有效率约为60%,中位起效时间40 d。

在2014年的一项多中心前瞻性注册临床试验中,248例入组患者的总有效率为61%,中位起效时间为2个月,2年的持续缓解率为39%。利妥昔单抗治疗有效且疗效维持1年以上的ITP患者中,21%的患者疗效至少维持5年。另外小剂量利妥昔单抗治疗ITP(100 mg每周1次,共4次)的反应率与标准剂量相近,但起效所需时间更长。利妥昔单抗治疗有效的ITP患者,复发后再次应用多数患者仍然有效。

研究人员对于利妥昔单抗联合大剂量地塞米松也进行了探索,但目前还不是标准治疗。

血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)

包括重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕和罗米司亭,均有大样本前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。目前已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的两款TPO-RA为艾曲波帕和罗米司亭,但在初诊患者中的应用尚不明确,相关数据也较有限。

在一项单臂试验中,未经治的ITP患者接受了地塞米松40 mg为期4天的治疗,随后接受艾曲波帕50 mg,为期28天。早期完全缓解率(定义为33天时血小板计数超过100×109/L)为83.3%,6个月时50%;12个月时无复发生存(定义为维持血小板计数超过100×109/L)率为66.7%。地塞米松早期治疗无效的患者对后期的艾曲波帕治疗也无响应。

这些数据为TPO-RA联合皮质激素作为一线方案提高了安全和疗效数据,后续应进一步开展随机试验,为这种联合提供更强有力的证据。在无证据的前体下,相比较经济的皮质激素,TPO-RA不推荐用于初诊ITP患者的治疗,一般作为一线方案难治的ITP患者的备选。

TPO-RA的一个优势在于不会带来额外的免疫抑制风险,主要的不良反应包括患者可能出现骨髓网状纤维增加以及血栓发生率增加。

对于确诊的ITP患者,接受皮质激素治疗后,长期缓解率仍然较低。因此,研究人员正探讨一系列新型ITP治疗方法以及其他免疫抑制药物。这些疗法包括CD40~CD154抗体、新生儿Fc受体和一些促血小板生成药物。


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