急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的疾病。对于接受标准治疗（如维奈克拉[VEN]、去甲基化药物[HMA]和/或FLT3抑制剂）失败的复发/难治性（R/R）AML患者，现有的可选治疗方案相对有限。这些患者通常伴随有导致治疗耐药和较差总生存期的分子突变。其中，剪接因子（SF）突变如SF3B1和U2AF1可驱动IRAK4介导的炎症通路，这在肿瘤发生和癌细胞存活中起着重要作用。在伴有FLT3突变的R/R AML患者中，这些突变可能通过IRAK4的代偿性激活固有免疫应激通路，导致适应性耐药的机制。

Emavusertib是一种强效口服抑制剂，能够同时靶向IRAK4、FLT3和CLK（1、2和4）。在2024年ASH会议上，美国研究者公布了在既往接受过以VEN、HMA和/或FLT3抑制剂为基础的方案治疗失败的FLT3突变和SF突变的R/R AML患者中，Emavusertib作为单药治疗或联合治疗的初步疗效数据。医脉通整理如下，以飨读者。

01研究方法

TakeAim Leukemia试验（NCT04278768）：一项正在进行的I/II期研究评估了Emavusertib在治疗R/R AML和高危骨髓增生异常综合征（MDS）中的安全性、临床活性及潜在生物标志物。为确定应答者的突变谱，研究者对基线及治疗期间的骨髓或外周血单个核细胞的基因组DNA进行了68个基因的靶向二代测序。

02研究结果

截至2024年7月10日，48例伴有突变FLT3、U2AF1或SF3B1且既往接受过<3线治疗的R/R AML患者接受了Emavusertib治疗，剂量水平为200至300 mg，每天2次（BID）。其中，5例患者（2例FLT3突变、2例SF突变和1例双突变）的剂量为200 mg BID，43例患者（14例FLT3突变、25例SF突变和4例双突变）的剂量为300 mg BID。

在200 mg BID组中，5例可评估疗效的患者中，1例FLT3突变患者获得形态学无白血病状态（MLFS）。在300 mg BID组中，9例患者为应答者。17例可评估疗效的FLT3突变患者中，7例获得有效，其中完全缓解（CR）4例，完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）1例，MLFS 2例，治疗时间为85-324天。

在25例可评估疗效的患者中，5例SF突变患者获得缓解，其中2例获得CR，2例患者为完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）/CRh，1例为MLFS。2例CRi和CR患者接受造血干细胞移植。

在9例有效患者中，8例患者治疗1个周期后显示有效；6例有维奈克拉暴露史；8例有HMA暴露史；7例FLT3突变有效患者中，有3例既往接受过FLT3抑制剂治疗。

应答患者中最常见的基因突变包括信号通路相关基因（NRAS）、转录因子（RUNX1、ASXL1）、RNA剪接相关基因（U2AF1、SF3B1、SRSF2）、肿瘤抑制基因（WT1）和表观遗传修饰基因（DMNT3A、BCOR）。Emavusertib治疗显著降低了这些突变的变异等位基因频率。此外，在FLT3突变治疗有效的患者中，FLT3-ITD的表达水平降低或无法检测到。

截至2024年7月10日，145例R/R AML（N=99）和高危MDS（N=46）患者接受了至少1剂Emavusertib治疗，剂量水平为200-500 mg BID。41例（28.3%）患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），大多数为可逆且可管理的。

03研究结论

在伴有FLT3突变和SF突变R/R AML患者中，接受300 mg BID剂量的Emavusertib治疗显示出令人鼓舞的单药治疗抗癌活性，特别是既往接受过< 3线抗癌治疗，并且既往接受过维奈克拉或HMA和/或FLT3抑制剂治疗的患者。应答者的突变谱表明，Emavusertib可能针对维奈克拉、HMA或FLT3抑制剂方案耐药相关的多种潜在遗传机制。

参考文献

1.Eric S. Winer, David Sallman, Adolfo De la Fuente Burguera, et al . Preliminary Safety, Efficacy, and Molecul.ar Characterization of Emavusertib (CA-4948) in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia Patients. 2024 ASH. Abstract 737.