费城染色体阴性急性淋巴细胞白血病（Ph-ALL）成人患者的最佳治疗方案尚未达成明确的共识。最近，意大利成人血液病工作组（GIMEMA）发表了LAL 1913临床试验的结果，该试验纳入了203例采用儿童样方案治疗的成人Ph-ALL患者。有研究者报告了在临床试验之外接受治疗的Ph-ALL成人患者中，根据GIMEMA LAL1913方案实施的化疗方案的疗效和安全性数据，医脉通整理如下。

研究方法

该研究纳入了2016年9月至2022年12月期间根据GIMEMA LAL1913方案（在临床试验外）治疗的421例新诊断的Ph-ALL或淋巴母细胞淋巴瘤（LBL，骨髓原始细胞<20%）的成人患者。主要终点是真实生活队列（421例病例）和GIMEMA LAL1913临床试验人群（203例病例）的完全缓解（CR）率、总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。次要终点包括根据诊断时的风险组评价治疗毒性和异基因造血干细胞移植（HSCT）率。所有患者均按照Bassan R等人描述的GIMEMA LAL1913方案接受治疗（表1）。

表1

与GIMEMA LAL1913试验相似，研究者在4个特定时间点收集了MRD数据：诱导治疗第4周（TP1）、第10周（疗程3结束，TP2）、第16周（疗程5结束，TP3）和第22周（疗程7结束，TP4）结束。根据LAL1913临床试验，将低阳性（10^-4）或TP2-3阴性且TP4阴性（或TP4缺失时TP2-3阴性）的患者定义为MRD阴性（MRD-neg），而TP2-3≥10^-4和（或）TP4阳性的患者定义为MRD阳性（MRD-pos）。

研究结果

患者中位年龄为42岁（范围18-80岁），主要特征总结见表2。

表2

所有421例患者均接受了第一个疗程（C1），358例（85%）能够继续治疗至第三个疗程（C3）。可评价患者C1后形态学CR率为94%（356/379），C2后为95%（329/347）。C3后，146例患者（35%）接受了一线HSCT；24例患者（16%）在手术前接受了免疫治疗。

381例（90.5%）患者可进行MRD研究，RTq-PCR检测Ig/TR基因重排阳性率为71%（269例），MFC检测阳性率为29%（112例）。可评价患者中，TP1和TP2的MRD阴性率分别为46%和67%。不同时间点的MRD缓解总结见表3，B-ALL和T-ALL患者之间无差异。多因素logistic回归分析包括年龄、危险度分级、谱系、ECOG评分和CNS受累，研究影响TP2 MRD阴性的变量，研究者发现存在HR或VHR危险度分级是唯一与未能获得MRD阴性相关的因素（OR 0.38, CI 0.22 ~ 0.64, P=0.0003）。

表3

3年OS率为67%（未达到中位数），年龄≤40岁的患者与年龄41-55岁患者的3年OS率差异无统计学意义（76% vs 63%，P=0.28），然而，这两组患者的3年OS率均显著高于>55岁患者，如图1A和1C所示。≤40岁和41-55岁患者的3年DFS率分别为61%和60%，差异无统计学意义（P=0.77），如图1B和1D所示，这两组患者的3年DFS率均显著高于>55岁患者。

图1

图2A显示了MRD阴性和MRD阳性患者的DFS曲线。MRD阴性患者的3年DFS率为67%，MRD阳性患者的3年DFS率为32%（Logrank检验P<0.0001）。在单因素分析中，年龄越小，OS越好，而CNS受累和MRD阳性预测较差的OS。在单因素分析中，年龄≤55岁也预示着较好的DFS，而MRD阳性、CNS受累、高白细胞计数（>30x10⁹/L）、不良细胞遗传学、存在KMT2A重排和VHR风险分级预示着较差的DFS。在OS和DFS的多变量分析中，仅MRD-pos保持显著性（图3）。为了更好地分析HSCT的效果，研究者对DFS进行了时间依赖性分析。从整个人群来看，HSCT没有显示出益处，但当只考虑VHR或MRD阳性的患者，即根据GIMEMA LAL1913方案作为移植候选人时，HSCT的影响是显著的（Mantel-Byar P=0.0017）。图2B为VHR和MRD阳性患者根据HSCT的DFS的Simon-Makuch图。

图2

图3

如表4所示，研究者比较了这项现实生活观察性研究（421例）和GIMEMA LAL1913临床试验（203例）的最重要的结果。现实生活中患者年龄略大，但差异无统计学意义（中位年龄42岁 vs 40岁，P=0.5；≥55岁患者：23% vs 19%，P=0.33），T-ALL/LBL比例更高（47.5% vs 31.5%，P=0.0002）。此外，在现实生活人群队列中，研究者观察到HR+VHR患者的比例较高，但不具有显著性（51% vs 43%，p=0.09）。现实人群中TP1的CR率较高（94% vs 85%，P=0.0004），但TP1和TP2的MRD转阴率均较低（分别为46% vs 56%，P=0.04和72% vs 80%，P=0.04）。

表4

重要的是，两项研究的OS率和DFS率相似，3年OS率分别为67%和67%，P=0.94，3年DFS率分别为57%和63%，P=0.17（图4）。根据倾向性评分进行加权后，3年OS率和DFS率分别为67%和55%（与GIMEMA LAL1913试验数据相比，P=0.94和P=0.17）。现实生活中一线HSCT率较高（35% vs 28%），但差异无统计学意义（P=0.09）。最后，研究者比较了C1期培门冬酶相关不良事件，观察到现实生活中接受治疗的患者≥2级肝脏毒性的发生率高于LAL1913试验纳入的患者（25% vs 12%，P=0.0003），而3级胰腺毒性和血栓性事件的发生率在两个队列中相似（3% vs 1%，P=0.26和2% vs 2%，P=1.00）。

图4

研究结论

该研究证明了在大型现实环境中儿童样方案的可行性和有利结局，CR率、OS和DFS与原始临床试验（GIMEMA LAL1913）中报告的相似。此外，该研究分析证实了HSCT在高危或MRD阳性患者中的重要作用。因此，在临床试验之外，应努力获得详细的疾病特征，紧跟最新发现的分子亚型，并在适当的时间点严格监测MRD，以更好地识别具有早期转诊HSCT风险因素的患者。