优化CLL管理,阿可替尼在有限期治疗中的突破与前景


作者:佚名 日期:2024年07月10日 来源:互联网 浏览:

慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种惰性B淋巴细胞增殖性疾病,进展缓慢、难以治愈。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)的出现,改变了CLL的治疗格局,目前国内外指南均推荐BTKi长期治疗作为CLL的优选方案之一。尽管BTKi治疗CLL疗效显著,但部分患者由于长期应用的经济负担、药物累积的毒副作用以及可能导致耐药的发生,使得目前CLL领域的疾病管理面临诸多挑战,而有限期治疗给临床提供了更多的选择,是值得探索的方向之一。目前,BTKi联合免疫化疗、BCL-2抑制剂、抗CD20单抗等有限疗程方案正在临床上进行积极探索,希望实现更深缓解从而达到停药,并能进一步实现解决长期治疗带来的耐药、长期副作用等问题,提高患者依从性及生活质量。医脉通特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授分享解读CLL有限期治疗相关研究进展。


漫道征途,CLL有限期治疗的探索历程


GLOW研究是首个评估有限期联合治疗方案——伊布替尼联合维奈克拉(Ibr+Ven)在初治的老年或状态不佳的CLL患者中疗效和安全性的Ⅲ期、多中心临床研究1。研究纳入了211例年龄≥65岁或18~64岁、合并其他基础疾病、ECOG≤2的CLL患者,患者按1:1随机分配至Ibr+Ven组或苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗(Clb+O)组接受治疗。中位随访46个月,Ibr+Ven组患者的无进展生存期(PFS)持续显著优于Clb+O组(HR,0.214;95%CI,0.138~0.334;P<0.001),两组患者42个月PFS率分别为74.6% vs. 24.8%。经过4年的随访发现,Ibr+Ven有限期治疗较化疗可以持续显著延长初治CLL患者的PFS。


无独有偶,CAPTIVATE是一项国际多中心Ⅱ期研究,评估Ibr+Ven一线治疗CLL患者的疗效和安全性。研究纳入年龄≤70岁的初治CLL患者接受3个周期Ibr导入治疗后接受12个周期Ibr+Ven联合治疗。根据iwCLL标准,疾病进展(PD)的患者可以重新接受Ibr单药治疗,直至PD或出现不可接受的毒性;完成有限期治疗后>2年发生PD的患者,可考虑应用Ibr+Ven有限期再治疗。研究终点包括研究者评估的完全缓解(CR)率、总缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、MRD阴性率(流式细胞术<10-4)、PFS、总生存期(OS)和不良事件(AE)。


在中位随访时间为61.2个月(范围:0.8-66.3)的有限期治疗队列(n=159)中,5年PFS率和OS率分别为67%和96%。结束治疗3个月后外周血或骨髓未检测到MRD的患者,5年PFS率较高(分别为83%和84%),而未达到这一标准的患者较低(48%和50%)。有63例患者出现PD,其中43例在结束治疗后2年以上。32例(51%)的患者开始了再治疗,其中25例患者应用Ibr,7例患者应用Ibr+Ven。Ibr再治疗的中位时间为21.9个月,22例可评价患者的ORR为86%。Ibr+Ven再治疗的中位时间为13.8个月,7例可评价患者的ORR为71%。CAPTIVATE研究的结果支持Ibr+Ven作为一种全口服、每日一次的有限期治疗方案,可用于初治CLL患者2


基于上述两个研究,EMA获批伊布替尼扩大适应症,作为首个每日口服一次的有限期治疗方案用于初治的成人CLL患者。有限期治疗的价值在于减少长期治疗带来的耐药性和长期副作用。CLL有限期治疗探索展开的意义在于,降低耐药性及长期副作用,提高患者依从性及生活质量,因此为了追求安全性更好的新药联合方案,研究者们正在积极地进行探索。


新一代BTKi阿可替尼的疗效和安全性在ELEVANT TN研究中得到证实:与伊布替尼组相比,阿可替尼组的所有级别房颤/房扑发生率更低(9.4% VS. 16.0%;P=0.02)。此外,与伊布替尼组相比,阿可替尼组腹泻、关节痛、高血压、挫伤和出血发生率均较低。这可能与阿可替尼脱靶效应更少相关3。另外,有相关基础研究提示阿可替尼对抗CD20单抗的ADCC和ADCP无抑制作用4,因此阿可替尼联合抗CD20单抗可能是一种更好的选择。


*ADCC,抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用;ADCP,抗体依赖的细胞介导的吞噬作用


砥砺前行,CLL有限期治疗在EHA的新进展


阿可替尼与奥妥珠单抗(A+O)的联合疗法被认为在CLL一线治疗中具有高效性,但其有限期治疗效果尚未明确。近期,欧洲血液肿瘤学会(EHA)年会盛大召开,公布了A+O有限期治疗CLL患者的初步结果5。一项在MD安德森癌症中心进行的试验(NCT0450525)中纳入了28例初治CLL患者接受A+O治疗,治疗后患者ORR达100%,治疗结束时CR率为67%,在停药后中位随访7个月,有75%的患者仍处缓解状态,估计2年PFS率、OS率为95.8%(图1)。24个周期后,CLL细胞的骨髓浸润从基线时的84.2%(36.1-94.7%)下降到0.1%(0-3.1%),其中4例患者在骨髓中无法检测到MRD(图2)。该研究证实A+O的有限期治疗可诱导初治CLL患者达到深度缓解,大多数患者达到CR,停药后中位随访7个月时,75%的患者仍处于缓解状态。


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图1 Kaplan-Meier估计的PFS和OS


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图2 流式细胞术骨髓MRD水平


为评估A+O在CLL患者中实现长期、深度缓解的可能性,另一项MRD状态指导下,A+O有限期治疗初治CLL患者的Ⅱ期研究展开,并在今年EHA中披露了结果6。该研究纳入55例新诊断CLL患者,给予A+O治疗。第13周期(C13)时,采用NGS对外周血进行MRD检测,每三个周期检测一次,直至C25。在C13-C25之间,如果患者实现MRD阴性和CR/部分缓解(PR),则停止治疗进入随访观察。所有患者最多接受26个周期阿可替尼治疗。截至2023年11月20日,40%患者在C13达到MRD阴性,其中86%的患者在C16,56%在C19维持MRD阴性状态。可见A+O联合方案能够实现长期、深度缓解,为CLL有限期治疗提供了新的可能性。


锐意进取,AMPLIFY与MAJIC研究的前行之路


除以上研究,AMPLIFY研究和MAJIC研究正在探索阿可替尼在有限期治疗治疗中的新策略。


AMPLIFY研究共计入组780例无del17p/TP53突变的新诊断CLL患者,旨在评估阿可替尼联合维奈克拉、阿可替尼、维奈克拉联合奥妥珠单抗与化疗方案的疗效。


MAJIC研究为一项在既往未经治疗的CLL/SLL患者中,MRD驱动下对比阿可替尼+维奈克拉与维奈克拉+奥妥珠单抗的Ⅲ期前瞻性、多中心、随机、开放标签试验,这项正在进行的试验旨在探索选择哪种双联治疗方法可能最适合既往未经治疗的CLL/SLL患者,而不受遗传背景或年龄的限制7


这两项研究设计强调了阿可替尼在治疗CLL中的潜在优势,并可能为未来的治疗方案提供新的证据支持,期待结果早日公布,为CLL患者提供更多治疗选择。


张会来教授点评


在过去的十年中,CLL的治疗方式正在从传统的化疗逐渐向无化疗模式发展,这一改变显著提高了患者的生活质量。作为靶向治疗的先锋,第一代BTKi为CLL患者带来了更长的生存,但同时也引发了安全性问题,其中最为突出的是心血管相关风险8。同时,目前CLL治疗中,需要解决的一大问题是持续治疗带来的临床负担,以及如何提高患者的治疗依从性和生活质量。因此关于新一代BTKi有限期治疗的探索势在必行,近年来,为了更好地满足CLL患者的治疗需求,进行了更多的个体化治疗探索,其中BTKi联合化疗、BCL2抑制剂+抗CD20单抗±BTKi、BCL2抑制剂联合抗CD20单抗等有限期治疗方案是临床研究的热点且部分已被批准应用于临床。阿可替尼作为第二代BTKi,联合奥妥珠单抗有限期治疗初治CLL疗效及安全性均让人惊喜。此次EHA年会中,A+O有限期治疗初治疗研究结果的公布,证实了其可高效诱导深度缓解,为初治CLL提供了新的治疗选择。同时,有限期治疗可以解决长期治疗产生的耐药性和毒副作用,降低患者长期用药负担,提升患者的生活质量及用药依从性,对CLL的长期管理具有重要意义。


同时我们发现,MRD对于有停药需求的CLL患者具有一定指导意义,多项研究数据表明基于MRD指导的有限期治疗代替持续治疗的可能性。但并非所有MRD阴性患者均能维持长期的缓解状态,特别是高危患者(伴TP53异常或IGHV未突变型),所以MRD在高危患者中的预后指导作用仍待探究9。未来探索方向还应着重关注如何进一步降低毒性、提高无病生存期以及对于高危患者如何提高MRD预后作用,进行精准分层治疗等关键领域,同时也期待AMPLIFY研究和MAJIC研究能带来更多有价值的成果。


BTKi的出现为CLL的治疗打开了新局面,基于MRD指导治疗的模式也在不断探索和逐渐完善中,期待未来随着阿可替尼等BTKi在CLL治疗领域进一步地探索,患者可持续获益,患者的生存期更长,生活质量更好。

 

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