陈苏宁 教授
苏州大学教授、主任医师、博士研究生导师
江苏省血液研究所副所长
中华医学会血液学分会委员 江苏省医学会血液学分会候任主任委员
主持美国白血病淋巴瘤协会、江苏省杰出青年基金、国家自然科学基金等项目10余项
获2017年吴孟超医学青年基金奖 荣获国家科技进步奖二等奖2项，省部级科技进步一等奖3项
作为通讯作者在Blood、Leukemia、Haematologica等刊物发表SCI论文50余篇
首先，陈教授通过一例PDGFRB-FISH检测(+)，诊断为MPN伴嗜酸细胞增多(MPN-Eo)，使用伊马替尼治疗后有效的病例分享，引出MPNs的分类、诊治与鉴别诊断。
骨髓增殖性肿瘤的分类
2016版WHO指南将骨髓增殖性肿瘤分为四大类，分别是MPN-Eo、狭义MPN、
系统性肥大细胞增生症(SM)与骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤(MDS/MPN)，共涉及17个病种，未来可能会更加细分。
图1 2016 WHO骨髓增殖性肿瘤分类
骨髓增殖性肿瘤的诊断与治疗
陈苏宁教授指出，髓系血细胞增多是其典型特征，但并非所有患者均有特异性表现。对于怀疑MPN的患者，我们需要进行初筛，如家族史、体格检查、血常规、血生化、外周血涂片、血清铁蛋白等，其中家族史特别关键，在部分情况下可帮助诊断，因此，需要留意。
对于常规筛查后仍怀疑MPN可能的患者，需进一步进行专科检查，如骨髓涂片、骨髓活检、染色体分析、RT-PCR、免疫分型、基因突变、FISH检测等，最终结合患者的病史、查体、常规及专科检查结果等，将患者归入以上四大类中。
图2 骨髓增殖性肿瘤诊断流程图
01. MPN-Eo的诊治
MPN-Eo包括PDGFRA重排、PDFGRB重排、FGFR1重排与PCM1-JAK2重排4类，其中PCM1-JAK2重排为2016年WHO新增亚类。此类患者具有三个特征：髓系或淋系肿瘤、PB/BM嗜酸粒细胞增多、分子标志阳性。
对于存在PDGFRA重排与PDGFRAB重排的患者可使用小剂量伊马替尼进行治疗，总有效率与总生存率均较高;存在FGFR1重排者进展迅速，无标准治疗方案，通常推荐化疗→异基因外周血造血干细胞移植(allo-HSCT)，但5年存活率仍较低(<20%);存在PCM1-JAK2重排者可使用芦可替尼→allo-HSCT，芦可替尼治疗多有效，可控制病情、延缓疾病进展，常作为移植前降低负荷手段。
临床上更为棘手的嗜酸细胞增多症容易与该病混淆，因此，需进行鉴别诊断，特将嗜酸细胞增多症的诊治路径汇总如下。
图3 嗜酸细胞增多症诊治路径
02. MPN的诊治
狭义的MPN包括经典型与非经典型。其中，经典型包括慢性髓系白血病(CML)、原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症(PV)与原发性骨髓纤维化(PMF);非经典型包括慢性中性粒细胞白血病(CNL)、慢性嗜酸性粒细胞白血病(CEL-NOS)与骨髓增殖性肿瘤-难定型(MPN-u)。
在诊治方面，ET患者需留意过度治疗的问题，低危患者使用减细胞治疗(羟基脲或干扰素)无助于降低血栓事件的发生;PV患者可选用放血疗法进行治疗，但放血疗法在国内仍存在一些收费相关问题;近年来由于芦可替尼的使用，临床医生对于PMF的认识也越来越多，对于这类患者也需要进行分层治疗，不应过度治疗。
2/3的CNL患者存在CSF3R基因突变，大部分突变位于胞外的基膜区，使用芦可替尼治疗有效;少数位于胞内段，可使用达沙替尼进行治疗。具体诊治路径图汇总如下。
图4 CNL诊治路径
03. SM的诊治
SM具有独特的临床和病理特征，临床表型多样，可仅表现为惰性皮肤受累，也可表现为系统性侵袭性疾病，不再被划为MPN的亚型。SM的分子特征表现为80%以上SM患者可检出KIT基因突变，以D816V最多见(该突变对TKI不敏感)，还可检出其他基因异常。
SM的分类包括惰性肥大细胞增多症、MCL/ASM相关血液肿瘤、肥大细胞白血病(MCL)与侵袭性肥大细胞增多症(ASM)。对于KIT野生型或敏感性突变的MCL与ASM患者，可选用伊马替尼、Mastinib或allo-HSCT治疗;MCL/ASM相关的血液肿瘤患者容易被忽视肥大细胞增多的现象，需同时治疗SM与对应血液肿瘤;对于有症状的惰性肥大细胞增生症患者，可选用H1/H2受体拮抗剂、肥大细胞稳定剂、糖皮质激素等进行治疗。
图5 SM诊治路径
04. MDS/MPN的诊治
MDS/MPN包括慢性粒单细胞白血病(CMML)、幼年粒单细胞白血病(JMML)、非典型慢性髓系白血病(aCML)、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼红细胞和血小板增多(MDS/MPN-RS-T)与MDS/MPN-难定型(MDS/MPN-u)。
CMML患者需分层治疗，对于低中危有症状的患者，以增殖性表现为主的，减细胞治疗更重要;而以无效造血(贫血、血小板减少等)为主要表现的，细胞因子、去甲基化药物可能更重要;此外，对于高危、年龄<65岁的患者，移植可作为首选。
图6 CMML诊治路径
对于JMML、aCML、MDS/MPN-u、MDS/MPN-RS-T患者，allo-HSCT是其唯一的根治手段。此外，MDS/MPN-RS-T兼具ET与MDS-RS的特点，因此，在临床上需与ET、MDS-RS进行鉴别。
总结
MPNs是一组异质性疾病，临床上诊断较为困难，对于其诊断与鉴别诊断需要尽可能完整收集患者的临床和实验室检测结果，充分应用各种新的诊断手段。随着新分子诊断技术的应用及与其他诊断手段的综合使用、新靶向药物的研发等，临床上对MPNs的认识也将逐渐深入，MPNs疾病的治疗疗效也会得到进一步提升!