MDS精准诊断
作者:佚名 日期:2020年11月07日 来源:互联网 浏览:

骨髓增生异常综合征(MDS)这一概念最早在1976年被提出,当时人们认为MDS的诊断基于全血细胞减少(cytopenia)和造血细胞发育异常(dysplasia)两个症状,所以MDS并非一个独立的疾病,而是一组疾病。在WHO对MDS的定义中,有以下三个关键词:cytopenia、dysplasia和clone,肖教授表示,MDS的诊断一定要围绕这三个关键词。其中cytopenia可以通过血常规诊断,dysplasia可以基于骨髓穿刺、骨髓涂片和外周血涂片进行判断。

肖教授认为,目前我国的MDS诊断首先要做到骨髓活检的规范化,现在很多医院可以进行骨髓活检,除HE染色以外,还应进行细胞化学染色,如CE、NBE、PAS染色等。此类方法较HE染色更能准确判断骨髓增殖情况。除细胞化学染色外,免疫组织化学染色也是一种重要的染色方法,如CD34、CD71可以看到红系细胞,CD61可以看到巨核细胞。其中CD61在MDS的诊断中尤为重要,在观察小巨核细胞时,除形态以外,还应注意其病理结构,MDS中的小巨核细胞主要在血管壁旁。

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在一些MDS亚型中,诊断必须依据骨髓活检,如MDS中的骨髓纤维化必须依据骨髓切片的嗜银染色才可进行诊断。在MDS病理中,常常提到未成熟前体细胞异常定位(ALIP),其中有髓系细胞,也有红系细胞,最有诊断价值的为髓系细胞,但要做到对其精准判断和规范化,还有很长的路要走。

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此外,肖教授指出,除了传统的骨髓穿刺、活检、切片和常规染色外,随着分子化学的进步,流式免疫表型分析也可用于判断是否有Dysplasia改变,主要通过髓系祖细胞、中性粒细胞、单核细胞、红细胞和B祖细胞五个方面。虽然国际上提出了流式判断MDS指南,但是诊断MDS仍需综合判断。关于综合判断,国际上提出两个系统:Ogata主要用于判断粒单髓系变化,RED用于判断红系变化,两者相结合后其敏感性和特异性可达到近90%。

肖教授提出,Clone在MDS中染色体的异常最早于1966年由Rowley报告。如今,在MDS中染色体异常的检出率大约在50%左右,染色体的谱系也有特征和数量的异常。肖教授认为,虽然不同研究中的检出率有所不同,但综合来看,目前有高达65%的MDS患者有染色体异常情况。

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接下来,肖教授分享了一例基于clone判断染色体异常的MDS病例,患者年龄为46岁,其细胞形态学支持多系骨髓发育异常,染色体核型分析20个分类项正常,但二代测序结果显示其U2AFI基因Q167R氨基酸改变,突变频率达到37%,clone改变的情况符合MDS诊断。

肖教授总结了诊断基因突变分型所需的两个条件:在某个亚型中,该突变具有较高的检出率,且与该亚型有较高相关性。在MDS中约有40-60个基因突变,其中SF3B1基因符合以上两个条件。SF3B1基因突变负荷与MDS发育异常表现的骨髓环状铁粒幼红细胞(MDS-RS)比例呈正相关,其在MDS-RS患者中检出率为75.7%(193/255),有独立预后效应。基础研究也表明,SF3B1是导致MDS-RS增殖的基础。肖教授在其2017年的文章中提问,RS低于5%同时伴有SF3B1突变是否应该纳入诊断,而《Blood》杂志两个月前发表的一篇文章,对这个问题做出了回应,提出将SF3B1突变作为独立亚型,纳入MDS-RS诊断标准。

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肖教授还提出,从正常人发展为MDS是一个多阶的过程,在过渡阶段,clone、cytopenia和dysplasia的症状表现为轻微或无,因此,我们一直无法解决如何诊断过渡阶段这一问题。如今,根据二代测序结果,我们逐步提出了ARCH、CHIP、CCUS、CHOP等概念,为过渡阶段的患者提供了最低临床诊断标准。

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这里,肖教授还分享了另一个病例,患者是一名43岁女性,出现单纯白细胞减少3年,服药多年始终未能诊断MDS。对其进行二代测序后,结果表明该患者存在IDH1基因突变,结合血细胞减少,符合CCUS早期诊断标准。

同时,二代测序也解决了另外一个问题——遗传易感的髓系肿瘤。虽然MDS主要见于老年人,但遗传易感因素的重要性仍然值得关注。Shwachman-Diamond综合征中,SBDS单基因突变患者的中位年龄为59岁,通过临床诊断未能确认MDS。一些遗传易感的患者可通过二代测序被诊断为MDS伴Shwachman-Diamond综合征。同时,遗传易感因素对治疗方案的选择也具有一定参考价值,例如DDX41在MDS检出率达到5%,属于罕见情况,可通过遗传易感来判断在移植治疗中的供体是否有胚系突变,其与供体来源引起的MDS复发风险密切相关。前面讲到的基于clone的诊断尚不足以符合MDS的最低诊断标准,故现今MDS的诊断还是以排除诊断为主,除外已知的导致全血细胞减少和发育不良的其他因素。肖教授认为,MDS-U符合5q-,有全血细胞减少,就不再诊断为5q-,而应诊断为MDS-U,因为5q-的首选治疗为来那度胺,其对MDS-U的疗效并不理想。


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